Keuhkokuume
Wikipedia
Keuhkokuume eli pneumonia on keuhkokudoksen tulehdus. Keuhkokuumeen aiheuttaa tavallisesti bakteeri tai virus ja harvinaisemmin sieni tai loinen. Yleisin aiheuttaja on pneumokokkibakteeri. Tyypilliset oireet ovat nopeasti nouseva kuume, yskä, hengenahdistus ja rintakipu, mutta monesti etenkin virusten ja epätyypillisten bakteerien aiheuttamassa keuhkokuumeessa taudinkuva on lievempi. Taudin diagnostiikassa käytetään apuna keuhkojen röntgenkuvaa ja laboratoriokokeita.
Keuhkokuumeella ei tarkoiteta varsinaisesti keuhkoputkien tai keuhkopussin tulehdusta, joskin ne voivat esiintyä samanaikaisesti keuhkokuumeen kanssa.
Keuhkokuumeen hoito riippuu aiheuttajasta. Bakteerikeuhkokuume suositellaan hoidettavaksi antibiooteilla. Joskus keuhkokuume aiheuttaa komplikaatioita, kuten keuhkopussin nestekertymän, empyeeman eli keuhkopussin märkäisen nestekertymän tai keuhkoabsessin eli keuhkokudokseen muodostuneen märkäkertymän. Viruskeuhkokuume lisää riskiä saada myös bakteeri-infektio, ja keuhkokuume onkin tunnettu influenssan sivutauti. Keuhkokuume on vaarallinen sairaus etenkin vanhuksilla ja huonokuntoisilla henkilöillä, joilla se on yleinen välitön kuolinsyy.[1]
Sisällysluettelo |
[muokkaa] Oireet
Tyypillisiä keuhkokuumeen oireita ovat kuume, yskä, hengenahdistus ja rintakipu. Kuume on bakteeriperäisissä keuhkokuumeissa yleensä korkeahko (yli 38,5 °C), ja siihen voi liittyä horkka. Yskän mukana saattaa nousta limaisia ysköksiä. Hengenahdistukseen voi liittyä hengityksen tihentyminen (yli 18 kertaa minuutissa). Rinta- tai kylkikipu on yleensä tyypiltään pistävää ja saattaa pahentua yskimisen tai voimakkaan sisäänhengityksen aikana. Muita keuhkokuumeen oireita ovat väsymys, ruokahaluttomuus, lihassäryt, veriset yskökset, päänsärky, vatsakipu ja pahoinvointi.[2]
Epätyypillinen oirekuva, jossa moni tyypillinen oire puuttuu, on jopa yleisempi kuin klassinen äkillisillä ja rajuilla oireilla alkava keuhkokuume. Virusten ja epätyypillisten bakteerien aiheuttamat keuhkokuumeet ovat usein lieväoireisia. Ne saattavat ilmetä flunssan kaltaisin oirein, hitaasti alkavana lievänä kuumeena ja kuivana yskänä.[3]
Yleistilan äkillinen huononeminen ja perussairauden paheneminen voivat myös olla merkkinä alkavasta keuhkokuumeesta. Esimerkiksi vanhuksilla keuhkokuumeen näkyvimpinä oireina voivat olla sekavuus ja vatsaoireet. Lasten oireina ovat useimmiten kuume, yskä, nuha ja hengitysvaikeus, mutta kymmenesosalla lapsista ei ilmene mitään hengitystieinfektioon viittaavia oireita.[4] Nimestä huolimatta kuume voi puuttua merkittävältä osalta keuhkokuumetta sairastavista henkilöistä.
[muokkaa] Diagnostiikka
Keuhkokuume diagnosoidaan potilaan oireiden ja kliinisen tutkimuksen perusteella. Yleensä tarvitaan myös röntgen- ja laboratoriotutkimuksia. Suomessa lievä keuhkokuume tutkitaan ja hoidetaan terveyskeskuksessa.
[muokkaa] Kliininen tutkimus
Keuhkokuumeen diagnoosin pohjana on lääkärin suorittama kliininen tutkimus. Usein esiin tulevia löydöksiä ovat kuume, kohonnut hengitystaajuus ja nopea sydämen syke. Veren happisaturaatio saattaa olla alentunut, ja sen seurauksena iho ja limakalvot voivat muuttua syanoottisiksi eli sinertäviksi. Toisinaan potilaan tajunnantaso voi laskea. Potilaan tilaa arvioitaessa tulee ottaa huomioon ikä ja mahdolliset perussairaudet, kuten astma, keuhkoahtaumatauti ja sydänsairaudet.[2]
Tutkimukseen kuuluu aina stetoskoopilla tehtävä keuhkojen ja sydämen kuuntelu eli auskultaatio. Tyypillisiä kuuntelulöydöksiä keuhkokuumeessa ovat rahinat, ritinät ja normaalien hengitysäänten vaimeneminen tai puuttuminen. Kuuntelulöydös saattaa kuitenkin olla normaali jopa kolmasosalla keuhkokuumepotilaista.[4] Rintakehän perkussio eli koputtelu saattaa paljastaa tulehduksen aiheuttamat tiivistymät keuhkoissa.
[muokkaa] Kuvantamis- ja laboratoriotutkimukset
Keuhkokuumetta epäiltäessä ensimmäinen kuvantamistutkimus on keuhkojen ilman varjoainetta otettu röntgenkuva. Tauti voi näkyä keuhkokuvassa monella eri tavalla. Röntgenkuvassa ilmalla täyttyneet keuhkot näkyvät mustina, ja tiheämmät alueet, kuten luu ja neste, ovat vaaleampia. Tyypillisesti keuhkokuumetta sairastavalla henkilöllä havaitaan keuhkokuvassa varjostuma, joka on sitä tiiviimpi, mitä enemmän keuhkorakkulat ovat täyttyneet tulehdusnesteellä.[5]
Kuvantamislöydöksen avulla voidaan monesti päätellä keuhkokuumeen tyyppi. Lohkokeuhkokuumeessa nähdään yleensä yhden tai useamman lohkon alueella tasainen tiivistymä, kun taas epätyypillisessä keuhkokuumeessa havaitaan molempien keuhkojen diffuusit varjostumat. Keuhkokuvassa voi näkyä myös keuhkopussissa olevaa pleuranestettä ja atelektaaseja eli kasaan painuneita keuhkon osia. Keuhkokuva voi kuitenkin näyttää normaalilta, jos sairaus on kestänyt alle kaksi vuorokautta. Toisinaan keuhkojen tietokonetomografia saattaa paljastaa keuhkokuumeen, jota ei näy röntgenkuvassa.[5]
Keuhkokuume-epäilyssä tehtäviä laboratoriotutkimuksia ovat yleensä verenkuva, tulehdusarvot, kuten CRP, ja elektrolyytit. Bakteerikeuhkokuumeessa CRP on kohonnut yleensä merkittävästi korkeammalle kuin viruskeuhkokuumeessa. Tarvittaessa otetaan veriviljely, jonka avulla saadaan monesti selville keuhkokuumeen aiheuttaja, mikäli sama bakteeri kasvaa myös veressä. Märkäisistä ysköksistä tai keuhkoputkinäytteestä voidaan ottaa bakteeriviljely. Jos epäillään pneumokokin aiheuttamaa tautia, tutkitaan virtsasta pneumokokkiantigeeni.[2]
On olemassa paljon tutkimuksia, joita tehdään selviteltäessä tarkemmin potilaan sairautta. Influenssakauden aikana voidaan tehdä influenssa-antigeenitutkimus nenänielun limasta. Verestä on mahdollista tutkia mykoplasma- ja keuhkoklamydiavasta-aineet ja virtsasta legionella-antigeeni. Ysköksistä voidaan ottaa tarvittaessa tuberkuloosinäytteet.
[muokkaa] Patofysiologia
Keuhkokuumeen oireet johtuvat keuhkokudoksen valtaavista mikrobeista ja elimistön immuunipuolustuksen vasteesta infektiolle. Vaikka keuhkokuumeen aiheuttajaeliöitä on löydetty yli sata, niistä vain muutama vastaa suurimmasta osasta sairastumistapauksia. Yleisimmät keuhkokuumeen aiheuttajat ovat virukset ja bakteerit. Harvinaisempia tauteja ovat sienten ja loisten aiheuttamat keuhkokuumeet.
[muokkaa] Bakteerit
Bakteerit saavuttavat keuhkot yleensä ilmasta sisäänhengitettyjen pisaroiden myötä, mutta ne voivat kulkeutua keuhkoihin myös verenkierron mukana kehon muusta infektiopesäkkeestä. Keuhkorakkuloihin eli alveoleihin päästyään bakteerit alkavat lisääntyä ja valtaavat nopeasti keuhkokudoksen. Infektio käynnistää elimistön immuunipuolustuksen, jolloin keuhkoihin alkaa kertyä bakteereita tappavia valkosoluja, neutrofiileja. Mikrobien tuhoamisen lisäksi neutrofiilit vapauttavat tulehdusvälittäjäaineita, sytokiineja, jotka johtavat yleiseen immuunijärjestelmän aktivoitumiseen. Tämä aiheuttaa bakteerikeuhkokuumeelle tyypilliset oireet, kuten kuumeen ja väsymyksen. Bakteerit, tulehdussolut ja verisuonista tihkuva neste täyttävät keuhkorakkulat ja aiheuttavat häiriöitä keuhkon kaasujenvaihdossa.
Yleisin keuhkokuumeen aiheuttava bakteeri kaikissa ikäryhmissä vastasyntyneitä lukuun ottamatta on Streptococcus pneumoniae, jota kutsutaan myös pneumokokiksi. Pneumokokin lisäksi toinen tärkeä grampositiivinen aiheuttajabakteeri on Staphylococcus aureus. Grampositiiviset bakteerit ovat usein terveilläkin ihmisillä osa suun ja nenänielun normaaliflooraa.
Grampositiivisten bakteerien lisäksi myös gramnegatiiviset bakteerit aiheuttavat toisinaan keuhkokuumeita. Merkittäviä tähän ryhmään kuuluvia bakteereja ovat Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ja Moraxella catarrhalis. Gramnegatiiviset bakteerit elävät usein suolistossa ja saattavat joutua keuhkoihin esimerkiksi henkeen vedetyn oksennuksen myötä.[2] Grampositiivisuus ja -negatiivisuus tarkoittavat bakteerien luokittelua gramvärjäyksen avulla kahteen luokkaan niiden soluseinän rakenteen mukaan.
Atyyppisen eli epätyypillisen keuhkokuumeen voivat aiheuttaa Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ja Legionella pneumophila. Keuhkokuumetta nimetään atyyppiseksi siksi, että sen oireet poikkeavat "tyypillisestä" eli pneumokokkikeuhkokuumeesta ja sen hoito on erilainen.[2]
[muokkaa] Virukset
Virukset pääsevät keuhkoihin yleensä pisaratartuntana sisäänhengityksen mukana. Keuhkoissa virukset tunkeutuvat keuhkorakkuloiden seinämien soluihin, joissa ne pääsevät jakaantumaan. Viruksen infektoima solu usein kuolee joko viruksen tappamana tai apoptoosin eli ohjelmoidun solukuoleman avulla. Immuunipuolustuksen aktivoiduttua valkosolut vaeltavat keuhkoihin ja vapauttavat tulehdusvälittäjäaineita, jotka aiheuttavat nesteen tihkumisen keuhkorakkuloihin. Solutuho ja nesteen täyttämät keuhkorakkulat vaikeuttavat keuhkojen kautta tapahtuvaa kaasujenvaihtoa. Monet virukset vaurioittavat keuhkojen ohella muitakin elimiä.
Virusinfektio altistaa elimistöä muille infektioille. Hengitystieinfektioita aiheuttavat virukset lisäävät riskiä sairastua bakteerikeuhkokuumeeseen, joka on yleinen jälkitauti esimerkiksi influenssassa. Influenssapandemioiden aikana onkin ilmennyt paljon sekä vaikeita viruskeuhkokuumeita että jälkitautina bakteerikeuhkokuumeita, jotka myös aiheuttavat suuren osan kuolleisuudesta.[6]
Keuhkokuumeen aiheuttavat yleensä influenssavirus, parainfluenssavirus, RS-virus, adenovirus ja metapneumovirus. Vastasyntyneillä viruskeuhkokuumeen saattaa aiheuttaa herpes simplex -virus. Sytomegalovirus (CMV) on yleensä terveelle elimistölle vaaraton, mutta se voi aiheuttaa keuhkokuumeen immuunipuutteisille henkilöille.[2]
[muokkaa] Sienet
Keuhkokuumeen voivat aiheuttaa endeemiset tai opportunistiset sienilajit. Endeemiset sieni-infektiot ovat sekä terveillä että immuunipuutteisilla henkilöillä ilmeneviä sairauksia, jotka esiintyvät tietyllä maantieteellisellä alueella. Tyypillisiä keuhkokuumetta aiheuttavia endeemisiä sieniä ovat Yhdysvalloissa ja Meksikossa esiintyvät Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis ja Coccidioides immitis, Väli- ja Etelä-Amerikassa esiintyvä Paracoccidioides brasiliensis ja Afrikasta tavattava Histoplasma capsulatum duboisii.[7] Opportunistiset sieni-infektiot ovat puolestaan terveillä ihmisillä harvinaisia. Niitä saattaa kuitenkin ilmetä henkilöillä, joiden immuunijärjestelmä on heikosti toimiva esimerkiksi HIV-infektion tai immunosuppressiivisen lääkityksen vuoksi. Opportunistisen infektion voivat aiheuttaa muun muassa Candida-sienet, Aspergillus-sienet, Mucor-sienet, Pneumocystis jiroveci (aiempi nimi Pneumocystis carinii) ja Cryptococcus neoformans.[7]
[muokkaa] Loiset
Loiset aiheuttavat keuhkokuumeen vain harvoin ja silloinkin tavallisesti immuunipuutteisille henkilöille. Loisinfektiot ovat yleisimpiä trooppisilla ja subtrooppisilla seuduilla. Loiset pääsevät elimistöön useimmiten ihon tai ruuansulatuskanavan kautta. Kehossa ne pääsevät keuhkoihin tunkeutumalla kudosten läpi tai verenkierron mukana ja aiheuttavat keuhkokudoksen tulehdusreaktion. Jotkut loiset elävät keuhkoissa osana normaalia elinkiertoaan. Immuunijärjestelmän soluista erityisesti eosinofiilit reagoivat loisinfektioon, ja keuhkoihin kertyvät eosinofiilit saattavat aiheuttaa eosinofiilisen keuhkokuumeen. Yleisiä keuhkoinfektioita aiheuttavia parasiitteja ovat Strongyloides-, Ascaris-, Toxocara- ja Ancylostoma-suvut.[8]
[muokkaa] Luokittelu
[muokkaa] Kliinis-patologiset luokittelut
Anatomis-patologinen luokittelu perustuu keuhkon histologiaan ja makroskooppiseen ulkonäköön. Lohkokeuhkokuume rajoittuu yleensä yhteen keuhkolohkoon, ja sen tavallisin aiheuttaja on pneumokokkibakteeri. Multilobaarinen keuhkokuume ulottuu useampaan keuhkolohkoon. Bronkopneumoniassa etenkin ilmatiet ovat tulehtuneet. Interstitiaalisessa keuhkokuumeessa sairaus kohdistuu keuhkorakkuloiden välisiin tiloihin, ja sen voi aiheuttaa virus tai epätyypillinen bakteeri, tai se saattaa olla esimerkiksi lääkkeisiin tai sidekudostauteihin liittyvä keuhkoreaktio.
Radiologinen luokittelu perustuu keuhkojen kuvantamistutkimuksissa, yleisimmin röntgenkuvassa, näkyviin muutoksiin. Yksinkertainen jaottelu voidaan tehdä tyypillisen lohkokeuhkokuumeen ja epätyypillisen keuhkokuumeen välillä; edellisessä nähdään jonkin keuhkolohkon tiivis varjostuma ja jälkimmäisessä diffuusia kuvioitusta laajemmalla alueella keuhkoissa.[9]
Nykyaikaisen mikrobiologian kehittymisen myötä tuli mahdolliseksi luokitella keuhkokuumeet niiden aiheuttajan mukaan. Taudinaiheuttajan määrittäminen keuhkokuumeessa on tärkeä askel päätettäessä hoidon tyypistä ja pituudesta.
Keuhkokuumeen kliinisen kuvan mukaan tauti voidaan jaotella akuuttiin (alle kolme viikkoa kestäneeseen) ja krooniseen keuhkokuumeeseen. Krooninen tauti on usein tyypiltään ei-infektiivinen tai johtuu harvinaisemmista taudinaiheuttajista, kuten mykobakteereista tai sienistä. Akuutit taudinkuvat voidaan jakaa klassisiin tai tyypillisiin keuhkokuumeisiin (aiheuttajana esimerkiksi pneumokokki), epätyypillisiin eli atyyppisiin keuhkokuumeisiin (aiheuttajana esimerkiksi Chlamydia pneumoniae tai Mycoplasma pneumoniae) ja aspiraatiokeuhkokuumeisiin.
[muokkaa] Avohoitokeuhkokuume
Avohoitokeuhkokuume (engl. community-acquired pneumonia) on keuhkokuume, jossa tartunta on saatu muualta kuin sairaalaympäristöstä. Kyseessä on yleisin keuhkokuumeen tyyppi, jonka ilmaantuvuus on noin 170/10 000 vuodessa.[9] Taudin aiheuttaa useimmiten Streptococcus pneumoniae -bakteeri; muita tavallisia aiheuttajabakteereita ovat Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae ja Mycoplasma pneumoniae. Myös virukset, kuten influenssavirus, RS-virus, adenovirus ja parainfluenssavirus, voivat aiheuttaa avohoitokeuhkokuumeen. Harvinaisia aiheuttajia ovat zoonoottiset Coxiella burnetii (Q-kuume), Chlamydia psittaci (psittakoosi) ja Francisella tularensis (tularemia). Kuolleisuus avohoitokeuhkokuumeeseen on sairaalahoitoa vaativien potilaiden kohdalla 14 prosenttia, mutta alle yksi prosentti niiden potilaiden joukossa, jotka eivät tarvitse sairaalahoitoa.[2]
[muokkaa] Sairaalakeuhkokuume
Sairaalakeuhkokuume (engl. hospital-acquired pneumonia) on keuhkokuume, jossa tartunta on saatu sairaalaympäristöstä. Sairaalakeuhkokuumeen syyt, mikrobiologia, hoito ja ennuste ovat erilaisia kuin avohoitokeuhkokuumeessa. Keuhkokuume on virtsatieinfektioiden jälkeen toiseksi yleisin sairaalainfektio. Sairaalapotilailla voi olla monta keuhkokuumeelle altistavaa riskitekijää, kuten korkea ikä, vaikeat perussairaudet, immuunipuutokset, intubointi ja hengityskonehoito. Sairaalakeuhkokuumeeseen liittyvä kuolleisuus on eri tutkimusten mukaan 7–33 prosenttia. Tehohoitopotilailla kuolleisuus on kuitenkin huomattavasti korkeampi.[10]
Sairaalakeuhkokuumeen yleisiä aiheuttajabakteerilajeja ovat Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Staphylococcus aureus, MRSA ja Streptococcus pneumoniae. Myös kahden tai useamman bakteerin sekainfektiot ovat varsin tavallisia.[10]
[muokkaa] Interstitiaaliset pneumoniat
-
Pääartikkeli: Keuhkoparenkyymisairaudet
Interstitiaalisiksi pneumonioiksi kutsutaan monimuotoista ryhmää keuhkosairauksia, joissa tulehdusreaktio kohdistuu keuhkorakkuloiden välitilaan. Sairauksien syystä on esitetty useita teorioita, mutta niiden aiheuttaja on vielä suurelta osin epäselvä. Erään yleisen teorian mukaan keuhkokudoksen vaurio johtaisi krooniseen interstitiaaliseen tulehdusreaktioon, fibroblastien aktivoitumiseen ja lopulta keuhkofibroosin ja kudostuhon kehittymiseen. Toisaalta idiopaattinen keuhkofibroosi vaikuttaisi olevan pääasiassa ilman tulehdusta esiintyvä fibroblastien aktivoitumiseen ja jakaantumiseen johtava häiriö, jonka laukaisevaa tekijää ei tunneta.[11]
.jpg/150px-End-stage_interstitial_lung_disease_(honeycomb_lung).jpg)
Interstitiaalisia pneumonioita hoidetaan yleensä kortikosteroideilla. Idiopaattisessa keuhkofibroosissa kortikosteroideista ei kuitenkaan ole hyötyä, koska taudissa ei ole tulehduksellista komponenttia. Joissain tapauksissa voidaan harkita keuhkonsiirtoa.[12]
- Idiopaattinen keuhkofibroosi
- Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF, entinen fibrotisoiva alveoliitti) on yleisin interstitiaalinen pneumonia. Sen aiheuttaja on tuntematon. IPF johtaa muutamassa vuodessa vaikean fibroosin eli sidekudosmuodostumisen kehittymiseen, ja taudin ennuste on huono. Sairauden ilmaantuvuus on noin 7–10/100 000.[12]
- Lymfosyyttinen interstitiaalinen pneumonia
- Lymfosyyttinen interstitiaalinen pneumonia (LIP) liittyy usein sidekudossairauksiin, kuten Sjögrenin syndroomaan ja muihin autoimmuunitauteihin. LIP:ssa keuhkokudoksessa esiintyy lymfosyyttivaltainen tulehdusreaktio.[13]
- Respiratorinen bronkioliitti ja interstitiaalinen keuhkosairaus
- Respiratorinen bronkioliitti ja interstitiaalinen keuhkosairaus (RB-ILD) on tupakoijilla esiintyvä keuhkosairaus. Se johtuu todennäköisesti keuhkorakkuloiden makrofagien tulehdusreaktiosta tupakansavuun.[12]
- Kryptogeeninen organisoituva pneumonia
- Kryptogeeninen organisoituva pneumonia (COP) tunnettiin aiemmin nimellä obliteroiva bronkioliitti ja organisoituva pneumonia (engl. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP). Se on kliinisesti keuhkokuumeen kaltainen keuhkoreaktio, joka voi liittyä esimerkiksi infektioihin, lääkkeisiin ja sidekudostauteihin, kuten reumaan tai SLE:hen. Suuressa osassa tapauksista syytä ei saada selville.[13]
- Akuutti interstitiaalinen pneumonia
- Akuutti interstitiaalinen pneumonia (AIP) on nopeasti etenevä keuhkorakkulavaurio, joka muistuttaa äkillistä hengitysvaikeusoireyhtymää (ARDS). Hoidosta huolimatta kuolleisuus tautiin puolen vuoden kuluessa on 60–100 prosenttia.[12]
[muokkaa] Muut keuhkokuumetyypit
- SARS
- Äkillinen vakava keuhkotieoireyhtymä (SARS, engl. Severe acute respiratory syndrome) on aiemmin tuntemattoman SARS-koronaviruksen aiheuttama epätyypillinen keuhkokuume, joka havaittiin ensimmäistä kertaa Itä-Aasiassa vuoden 2002 lopussa. Ainoa tähänastinen epidemia esiintyi marraskuusta 2002 heinäkuuhun 2003, jolloin kuolleisuus SARS:iin oli 9,6 prosenttia.[14]
- Eosinofiilinen keuhkokuume
- Eosinofiilinen keuhkokuume on harvinainen ryhmä keuhkosairauksia, joita yhdistävänä piirteenä ovat keuhkoihin kertyvät eosinofiiliset infiltraatit. Primaarinen eosinofiilinen keuhkokuume kehittyy ilman edeltävää syytä ja voi olla tyypiltään akuutti tai krooninen. Sekundaarinen tauti ilmaantuu reaktiona esimerkiksi lääkkeille tai loisinfektiolle.[15]
- Aspiraatiokeuhkokuume
- Aspiraatiokeuhkokuume johtuu keuhkoihin aspiroidusta eli hengitetystä materiaalista. Aspiraatiokeuhkokuumeessa on yleensä mukana kaksi osatekijää: kemiallinen keuhkokuume, jonka aiheuttaa henkeen vedetty mahahappo, sekä bakteerikeuhkokuume, joka johtuu keuhkoihin hengitetyistä bakteereista. Henkeen vetäminen saattaa tapahtua esimerkiksi syömisen, oksentamisen tai yleisanestesian yhteydessä tai henkilöille, jotka sairauksiensa vuoksi eivät pysty suojaamaan hengitysteitään normaalilla tavalla.[2]
- Kemiallinen keuhkokuume
- Kemiallinen keuhkokuume (engl. chemical pneumonitis) on keuhkojen tulehdusreaktio, joka johtuu ärsyttävän kemiallisen aineen joutumisesta keuhkoihin. Tyypillisiä taudin aiheuttavia haitallisia aineita ovat muun muassa kloorikaasu, liuottimet, hyönteismyrkyt ja henkeen vetämisen kautta keuhkoihin joutuneet mahahapot. Jos ärsyttävä aine on öljy, keuhkoreaktiota voidaan kutsua lipoidipneumoniaksi.
- Sädepneumoniitti
- Keuhkojen sädehoito voi aiheuttaa sädepneumoniitin, joka aiheuttaa yskää ja hengenahdistusta, toisinaan kuumettakin. Hoitona on käytetty kortisonia.[16]
[muokkaa] Komplikaatiot
[muokkaa] Hengityksen ja verenkierron häiriöt
Vakavaa keuhkokuumetta sairastavalla potilaalla saattaa ilmetä hengitysvajausta, jos keuhkojen kaasujenvaihto on liikaa häiriintynyt. Lisääntynyt hengitystyö myös väsyttää vähitellen hengityslihakset. Apuna voidaan käyttää ei-invasiivista ventilaatiota, kuten CPAP- ja BIPAP-hoitoja, jotka helpottavat hengittämistä tuottamalla ilmateihin jatkuvan ylipaineen. Toisinaan hengityslaitehoito voi olla keuhkokuumeen pahimmassa vaiheessa välttämätöntä.
Keuhkokuume voi käynnistää äkillisen hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS), jossa keuhkojen vaikea tulehdusreaktio aiheuttaa keuhkorakkuloiden täyttymisen nesteellä ja vähitellen keuhkojen arpeutumisen. ARDS johtaa hengitysvajaukseen, joka yleensä vaatii hengityslaitehoitoa.[17]
Sepsis eli verenmyrkytys ja septinen šokki ovat keuhkokuumeen mahdollisia komplikaatioita. Sepsis on vaarallinen yleisinfektio, joka johtuu bakteerien pääsystä verenkiertoon ja elimistön voimakkaasta vastareaktiosta. Keuhkokuumeen jälkeisen sepsiksen yleisin aiheuttajabakteeri on Streptococcus pneumoniae. Sepsis hoidetaan sairaalassa antibiooteilla, mutta hoidosta huolimatta se saattaa aiheuttaa elinvaurioita ja pahimmassa tapauksessa johtaa kuolemaan.
[muokkaa] Pleuranestekertymä, empyeema ja absessi
Keuhkokuume saattaa aiheuttaa nesteen kertymisen keuhkoa ympäröivään keuhkopussiin. Pleuranestettä voidaan ottaa pleuranestepunktion avulla tutkittavaksi. Hoidollinen pleuranestepunktio, jossa nestettä poistetaan suurempi määrä, on aiheellinen, jos runsas nestekertymä aiheuttaa esimerkiksi hengenahdistusta. Pleuranestekertymä häviää yleensä itsestään, kun keuhkokuume on hoidettu.
Jos pleuraneste on infektoitunut eli siinä kasvaa mikrobeja, nestekertymää kutsutaan empyeemaksi eli keuhkopussin märkäkertymäksi. Empyeema on etenevä infektio, jossa pleuraneste vähitellen lokeroituu ja muuttuu paksummaksi ja märkäisemmäksi. Jos sitä ei hoideta, keuhkopussiin voi kehittyä muutaman viikon sisällä fibriinimuodostuksen aiheuttama kova, arpinen kate. Empyeema vaatii yleensä antibioottihoidon lisäksi kirurgisen puhdistuksen, joka voidaan tehdä pleuradreenin eli keuhkopussiin laitettavan tyhjennysputken, torakoskopian eli tähystyksen tai torakotomian eli rintakehän avauksen kautta.[18]
Keuhkokuumeen komplikaationa saattaa harvoin olla keuhkoabsessi eli keuhkokudokseen muodostunut märkäkertymä. Keuhkoabsessi on yleensä henkeen vedettyjen bakteereiden aiheuttama nekrotisoiva sekainfektio. Aiheuttajabakteereita ovat useimmiten anaerobiset bakteerit, kuten Bacteroides-, Fusobacterium- ja Peptostreptococcus-suvut, mutta myös aerobiset bakteerit, sienet ja parasiitit saattavat muodostaa keuhkoihin absesseja. Absessi hoidetaan antibiooteilla, mutta se saattaa joskus tarvita kirurgisen avauksen ja puhdistuksen. Jos absessi puhkeaa ilmateihin, se saattaa infektoida koko keuhkon ja johtaa pahimmassa tapauksessa äkilliseen hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS).[19]
[muokkaa] Hoito
Keuhkokuumeen hoidossa suositellaan käytettäväksi antibiootteja, vaikka ne tehoavatkin ainoastaan bakteeritauteihin. Antibiootteja käytetään myös epäiltäessä keuhkokuumeen aiheuttajaksi virusinfektiota, koska sekainfektiot ovat tavallisia ja virusinfektion jälkitautina voi ilmaantua bakteerikeuhkokuume. Lisäksi yleensä ei esimerkiksi keuhkoröntgenkuvan perusteella voida aivan varmasti sanoa, onko tauti bakteerin vai muun mikrobin aiheuttama. Hoito tulisi aloittaa mahdollisimman nopeasti. Hyväkuntoiset potilaat voidaan hoitaa suun kautta otettavilla lääkkeillä kotona, mutta huonokuntoiset potilaat suositellaan hoidettavaksi sairaalassa.
Avohoitokeuhkokuumeessa käytettävä antibiootti voidaan valita useista eri vaihtoehdoista. Lähtökohtana on se, että hoidon tulisi tehota pneumokokkibakteeriin, joka aiheuttaa yleensä suurimman kuolleisuuden. Pneumokokkiin tepsivät muun muassa penisilliini, amoksisilliini, kefalosporiinit ja fluorokinolonit. Usein hoitoon lisätään makrolidiantibiootti, joka tehoaa infektiossa mahdollisesti mukana oleviin epätyypillisiin bakteereihin. Käytettyjä makrolidiantibiootteja ovat muun muassa atsitromysiini, roksitromysiini ja uusi telitromysiini. Viime vuosina Suomessa ja maailmalla on esiintynyt yhä enemmän makrolideille vastustuskykyisiä pneumokokkikantoja, joten pelkkä makrolidi keuhkokuumeen hoidossa saattaa olla riittämätön. Antibioottihoidon kesto on yleensä 7–14 vuorokautta.[3]
Sairaalakeuhkokuumeessa antibioottihoito suositellaan valittavaksi siten, että se tehoaa yleisimpiin aiheuttajabakteereihin. Hoitona voivat olla esimerkiksi kefalosporiinit, fluorokinolonit, aminoglykosidit tai karbapeneemit. Kokeellinen mikrobilääkehoito aloitetaan laajakirjoisella antibioottiyhdistelmällä, jonka teho kattaa todennäköisimmät taudinaiheuttajat. Jos keuhkokuumeen aiheuttanut bakteeri saadaan selville, siirrytään kapeakirjoiseen antibioottiin, joka tepsii juuri kyseiseen bakteeriin.[20]
Potilaan oireenmukainen ja muu hoito on myös tärkeää. Kuumeen alentamiseksi voidaan käyttää tulehduskipulääkkeitä tai parasetamolia. Jos potilas on kuivunut, nestetasapainoa korjataan suonensisäisellä tai suun kautta otettavalla nesteytyksellä. Kaasujenvaihtohäiriöstä johtuvaa veren matalaa happipitoisuutta pyritään nostamaan antamalla lisähappea.[3]
Keuhkokuumeen paraneminen tulisi tarkistaa keuhkokuvasta noin kuukauden kuluttua. Keuhkokuumeeseen liittyvien röntgenkuvissa näkyvien muutosten häviäminen kestää tavallisesti kolmesta kuuteen viikkoon. Jos muutokset eivät poistu tai jos keuhkokuume palaa toistuvasti takaisin, tulisi tehdä jatkotutkimuksia sairaalassa, jotta voidaan sulkea pois muun muassa tuberkuloosi, keuhkosyöpä ja immunologiset sairaudet. Hyväkuntoisilla potilailla, joiden keuhkokuume on ollut lievä, ei kontrollikeuhkokuvaa välttämättä tarvita.[3]
[muokkaa] Ennuste ja kuolleisuus
Keuhkokuume on Suomessa tärkein tulehduksista johtuva kuolinsyy, ja yli 70-vuotiailla se oli vuonna 2004 viidenneksi yleisin kuoleman aiheuttaja kaikkien syiden joukossa.[21] Vanhuksilla keuhkokuume on hyvin yleinen välitön kuolinsyy.[1] WHO:n tilastojen mukaan Suomessa vuonna 2002 kuolleisuus keuhkokuumeeseen oli 65–74-vuotiaiden keskuudessa 55/100 000 ja yli 75-vuotiailla 595/100 000.[22] Sairastuneiden kuolleisuus alle 60-vuotiaiden aikuisten keskuudessa on 0,6 prosenttia, ja vastaava luku yli 60-vuotiailla on 2 prosenttia. Jos keuhkokuume vaatii tehohoitoa, on kuolleisuus 20–50 prosenttia. Kuolleisuutta lisäävät potilaan muut krooniset sairaudet, erityisesti sydämen vajaatoiminta, diabetes, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, alkoholismi ja munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
Avohoitokeuhkokuumeen ennustetta voidaan arvioida sairaan henkilön riskitekijöiden avulla, joita ovat yli 65 vuoden ikä, sekavuus, korkea hengitystaajuus (yli 30 hengitystä minuutissa) ja matala verenpaine (alle 60/90). Jos riskitekijöitä on nolla, kuolleisuus on 1 prosentti, mutta jos niitä on yli kolme, kuolleisuus on jopa 30 prosenttia.[3]
[muokkaa] Ehkäisy
Tavallisin keuhkokuumeen aiheuttaja on pneumokokki, joka on myös muiden vakavien bakteeri-infektioiden, kuten aivokalvontulehduksen ja sepsiksen, merkittävin syy. Yhdysvalloissa otettiin vuonna 2000 käyttöön seitsemän pneumokokkiserotyyppiä sisältävä rokote (PCV7), joka liitettiin pikkulasten rokotusohjelmaan. Pneumokokkirokote on sittemmin Euroopassa liitetty yleisiin rokotusohjelmiin Englannissa, Norjassa, Hollannissa ja Saksassa. Monissa muissa maissa, kuten Suomessa, pneumokokkirokotetta suositellaan vain henkilöille, joilla on lisääntynyt alttius saada vakava pneumokokki-infektio. Tällainen infektioherkkyys seuraa muun muassa pernan poistosta, HIV-infektiosta tai muusta immuunipuutostilasta.[23]
Pikkulasten rokottaminen pneumokokkia vastaan on ollut tehokasta. Lasten vakavat pneumokokki-infektiot Yhdysvalloissa ovat rokotusten aloittamisen jälkeen harvinaistuneet huomattavasti: aivokalvontulehduksen ja bakteremian ilmaantuvuus alle viisivuotiailla oli vuoden 2004 loppuun mennessä vähentynyt 77 prosenttia rokotuksia edeltävään aikaan verrattuna. Pneumokokkisairaudet ja pneumokokkikantojen vastustuskyky antibiooteille ovat samanaikaisesti vähentyneet myös rokottamattomien aikuisten ja lasten keskuudessa. Tällaista epäsuoraa vaikutusta kutsutaan laumaimmuniteetiksi.[23]
Suomessa vakavien pneumokokki-infektioiden määrä on lisääntynyt; esimerkiksi alle viisivuotiailla pneumokokin aiheuttamien aivokalvontulehdusten ja sepsisten ilmaantuvuus on kasvanut 50 prosenttia viimeisen kymmenen vuoden aikana.[23] Myös pneumokokkibakteerin vastustuskyky antibiooteille on merkittävästi lisääntynyt; Suomen pneumokokkikannoista 9,6 prosenttia oli vastustuskykyisiä tai herkkyydeltään alentuneita penisilliinille ja 20,5 prosenttia oli vastustuskykyisiä makrolideille.[24] Vuosina 2001–2002 tehdyssä suomalaisessa taloudellisessa arviossa todettiin kuitenkin neljä rokoteannosta vaativa yleinen pneumokokkirokoteohjelma liian kalliiksi.[23]
Keuhkokuumeeseen sairastumisen riskiä voidaan vähentää myös hoitamalla hyvin henkilöllä olevat perussairaudet, kuten AIDS ja krooniset keuhkosairaudet. Tupakoinnin lopettaminen vähentää keuhkoille aiheutuvaa vahinkoa ja nostaa vastustuskykyä keuhkoinfektioita kohtaan.
[muokkaa] Epidemiologia
[muokkaa] Suomi
Avohoitokeuhkokuumeen esiintyvyys on Suomessa noin 12 tapausta tuhatta asukasta kohti vuodessa, mikä tarkoittaa vuosittain noin 60 000 sairastunutta henkilöä. Suurin osa keuhkokuumekuolemista tapahtuu yli 50-vuotiaille. Suomessa keuhkokuumeen yleisin aiheuttaja on kaikissa ikäryhmissä pneumokokki. Keuhkokuumeeseen sairastumisen riskiä lisäävät aikuisilla tupakointi, pölyinen työ, sydänsairaudet ja krooniset keuhkotaudit kuten astma ja keuhkoahtaumatauti. Lapsilla keuhkokuumeelle altistavat tekijät ovat toistuvat hengitystieinfektiot ja vanhempien tupakointi. Keuhkokuumetta esiintyy useimmiten lapsilla ja vanhuksilla: riskiryhmiin kuuluvat alle viisivuotiaat ja yli 65-vuotiaat.[25]
[muokkaa] Muu maailma
Keuhkokuume on kehitysmaissa etupäässä pienten lasten tauti. Jopa 5–10 prosenttia kaikista alle viisivuotiaista kehitysmaissa elävistä lapsista sairastuu vuosittain keuhkokuumeeseen. Yleisimmät taudinaiheuttajabakteerit ovat Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae. Vastasyntyneillä ja aliravituilla lapsilla tavataan myös stafylokokin ja gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Virusten kuten RS-virus, influenssavirus, parainfluenssavirus ja adenovirus aiheuttamat infektiot ovat yleisiä mutta harvoin tappavia.[26]
Hengitystieinfektiot vaativat kehitysmaissa joka vuosi noin kahden miljoonan alle viisivuotiaan lapsen hengen. Näistä kuolemista puolet tapahtuu Afrikassa. Keuhkokuume aiheuttaa kehitysmaissa lapsikuolleisuudesta noin 20 prosenttia ja on suurin kuolleisuutta aiheuttava tekijä kyseisessä ikäryhmässä.[27] Kolme neljäsosaa keuhkokuumekuolemista tapahtuu alle yksivuotiaille vauvoille.[26] Sairastuneiden lasten kuolleisuus keuhkokuumeeseen Afrikan kehitysmaissa on eri tutkimusten mukaan vaihdellut välillä 15–28 prosenttia, mikä tarkoittaa 7–270-kertaista kuolleisuutta länsimaihin verrattuna. Myös kuolleisuuserot eri etnisten ryhmien välillä ovat suuret.[27]
Sairastumisen ja kuoleman riskiä nostavat muun muassa aliravitsemus, keskosuus, malaria, tuhkarokko ja immuunipuutokset. HIV-infektion leviäminen ja bakteerien antibioottiresistenssin yleistyminen Afrikassa ja Aasiassa ovat lisänneet keuhkokuumeen esiintyvyyttä lapsilla.[26] Keuhkokuume on afrikkalaisilla HIV-positiivisilla lapsilla suurin sairaalahoitoja ja kuolleisuutta aiheuttava tekijä; jopa 90 prosenttia lapsista sairastaa taudinkulun aikana ainakin yhden hengitystieinfektion.[27]
[muokkaa] Historia
Suomen kielen sana keuhkokuume on osa lääkäri Elias Lönnrotin (1802–1884) kehittämää suomenkielistä lääketieteellistä sanastoa.[28] Keuhkokuumeen nimitys monissa muissa kielissä on pneumonia (kreik. πνευμονία), joka on johdettu muinaiskreikan keuhkoja tarkoittavasta sanasta πνεύμων tai πλεύμων (pneumōn, pleumōn). Antiikin kreikkalainen lääkäri Hippokrates (noin 460–380 eaa.) kuvasi teoksessaan Äkillisten tautien hoidosta keuhkokuumeen oireet hyvin tarkasti.[29] Hän myös selosti tuloksia empyeeman kirurgisesta puhdistuksesta. Keskiaikainen juutalainen lääkäri Maimonides (1135–1204) kirjoitti: "Keuhkokuumeen perusoireet, jotka eivät koskaan puutu taudista, ovat seuraavat: akuutti kuume, pistävä kipu kyljessä, lyhyet ja nopeat hengitykset, sahaava pulssi ja yskä."
Saksalainen patologi Edwin Klebs totesi ensimmäisen kerran bakteereja keuhkokuumeeseen kuolleiden henkilöiden ilmateissä vuonna 1875.[30] Saksalaiset Carl Friedländer ja Albert Fränkel löysivät keuhkokuumeen kaksi yleistä aiheuttajamikrobia, Streptococcus pneumoniae- ja Klebsiella pneumoniae-bakteerit, vuosina 1882 ja 1884 julkaistuissa tutkimuksissaan.[31][32] Tanskalainen bakteriologi Hans Christian Gram kuvaili tutkimuksessaan vuodelta 1884 gramvärjäyksen, jonka avulla keuhkokuumeen aiheuttajabakteerit pystyttiin erottamaan toisistaan. Hän myös osoitti, että sairauden voi aiheuttaa useampi kuin yksi mikrobi.[33]
1900-luvun alussa keuhkokuume oli tappava tauti. Kun sulfalääkkeet tulivat käyttöön 1930-luvulla ja penisilliini kymmenen vuotta myöhemmin, aikaisemmin synkkä keuhkokuumeen ennuste muuttui paremmaksi. Modernit kirurgiset tekniikat ja tehohoidon kehittyminen vähensivät osaltaan keuhkokuumekuolleisuutta. Kuitenkin vielä 1950-luvulla pneumokokin aiheuttama keuhkokuume ja sen sivutaudit, erityisesti aivokalvontulehdus, olivat tavallinen kuolinsyy vanhuksilla ja muilla riskiryhmillä. Lapsia alettiin rokottaa Yhdysvalloissa Haemophilus influenzae tyyppi b (Hib)- bakteeria vastaan vuonna 1988, mikä johti pian sairaustapausten vähenemiseen.[23][34] Suomessa Hib-rokote lisättiin yleiseen rokotusohjelmaan 1980-luvun lopulla, minkä seurauksena varsinkin pikkulasten vakavat Hib-infektiot hävisivät.[35] Samoin pneumokokkirokotusten aloittaminen Yhdysvalloissa aikuisille vuonna 1977 ja lapsille vuonna 2000 on muuttanut vakavat pneumokokki-infektiot harvinaisemmiksi.[36]
[muokkaa] Lähteet
- ↑ 1,0 1,1 Tilvis, R., Strandberg, T., Vanhanen, H. (1997). Geriatrista tautioppia.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 Current Medical Diagnosis and Treatment (2006). Lange, 45th edition: pp.247-256. ISBN 0-07-147177-4.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Saarelainen, S. (2004). "Keuhkokuumeen hoito terveyskeskuksessa." Yleiskatsaus. Suomen Lääkärilehti 59(18): 1901-1903.
- ↑ 4,0 4,1 Lahti, E., Mertsola, J., Ruuskanen, O. (2005). "Lasten keuhkokuume." Yleiskatsaus. Suomen Lääkärilehti 60(3):279-283.
- ↑ 5,0 5,1 Järvenpää, R., Laasonen, K., Saarelainen, S., Soimakallio, S. (2006). "Milloin röntgenkuvaus riittää keuhkosairauksien diagnostiikassa?" Duodecim 122(20):2517-22.
- ↑ Peltola, V., Heikkinen, T. (2006). "Miten hengitysteiden virusinfektio johtaa bakteerikomplikaatioihin?" Katsaus. Duodecim 122(17):2094-100.
- ↑ 7,0 7,1 eMedicine. Mandanas, R. A.: Pneumonia, fungal (19.9.2005). Sivu luettu 2.2.2007.
- ↑ Chitkara, R. K., Krishna, G. (2006) "Parasitic pulmonary eosinophilia." Seminars in respiratory and critical care medicine. 27(2):171-84. PMID 16612768
- ↑ 9,0 9,1 eMedicine. Cunha, B. A. (2006). Pneumonia, Community-acquired. (21.9.2006) Sivu luettu 5.2.2007.
- ↑ 10,0 10,1 Syrjälä, H. (1996). "Sairaalapneumonia." Katsaus. Duodecim 112(10):913.
- ↑ eMedicine. Summerhill, E. M., Crausman, R. S. (2006). Pulmonary fibrosis, Interstitial (Nonidiopathic) (16.6.2006). Sivu luettu 3.2.2007.
- ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 Myllärniemi, M., Hodgson, U., Tukiainen, P., Kinnula, V. (2005)."Keuhkoparenkyymisairauksien diagnostiikka ja hoito." Yleiskatsaus. Suomen Lääkärilehti 60(33): 3125-3132.
- ↑ 13,0 13,1 Kinnula, V., Tukiainen, P. (2004). "Uusia tuulia keuhkofibroosien luokittelussa, diagnostiikassa ja hoitovaihtoehdoissa." Katsaus. Duodecim 120(10):1228-35.
- ↑ Ruutu, P., Lyytikäinen, O., Kuusi, M., Nuorti, P. ym. (2004) "Sars - uusiin uhkiin valmistautumista." Suomen Lääkärilehti 59(14): 1533-1538.
- ↑ eMedicine. Jawa, A., Lessnau, K. D. (2006). Eosinophilic pneumonia. (7.9.2006). Sivu luettu 3.2.2007.
- ↑ [1]
- ↑ Varpula, T., Valta, P. (2003). "Tehohoitopotilaan hengityslaitehoito." Suomen Lääkärilehti 58(13):1537-1542.
- ↑ Terveysportti, Päivystyskirurgian opas. Sihvo, E., Salo, J. A. (2006). Pleuraempyeema. (10.11.2006). Sivu luettu 3.2.2007.
- ↑ eMedicine. Sharma, S. (2006). Lung Abscess. (8.5.2006) Sivu luettu 4.2.2007.
- ↑ eMedicine. Cunha, B. A. (2006). Nosocomial pneumonia. (2.5.2006). Sivu luettu 5.2.2007.
- ↑ Tilastokeskus: Kuolemansyyt 2004. Ikääntyneiden (70 vuotta täyttäneiden) yleisimmät kuolemansyyt vuonna 2004. (31.10.2005) Sivu luettu 14.2.2007.
- ↑ WHO Mortality Database. Table 1: Numbers and rates of registered deaths. Finland 2002. Sivu luettu 14.2.2007.
- ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 Nuorti, P. (2006). "Pneumokokkikonjugaattirokotukset ja pneumokokin muuttuva epidemiologia." Yleiskatsaus. Suomen Lääkärilehti 61(45): 4697-4700.
- ↑ Tartuntataudit Suomessa 2005, Kansanterveyslaitoksen julkaisuja B 14/2006.
- ↑ Jokinen, C., Heiskanen, L., Juvonen, H., Kallinen, S. ym. (1993). "Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland." American Journal of Epidemiology 137(9):977-88. PMID 8317455
- ↑ 26,0 26,1 26,2 Centers for Disease Control and Prevention (2005). Pneumonia among Children in Developing Countries. (13.10.2005) Sivu luettu 6.2.2007.
- ↑ 27,0 27,1 27,2 Zar, H. J., Madhi, S. A. (2006). "Childhood pneumonia--progress and challenges." South African medical journal. 96(9 Pt 2):890-900. PMID 17077915
- ↑ Juminkeko. Lönnrot ja Kainuu (1998): Lönnrot lääkärinä. Sivu luettu 27.2.2007.
- ↑ Hippokrates: "Äkillisten tautien hoidosta", engl. On acute diseases.
- ↑ Klebs, E. (1875). "Beiträge zur Kenntniss der pathogenen Schistomyceten." VII Die Monadinen. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 4(5/6):40-488.
- ↑ Friedländer, C. (1882). "Über die Schizomyceten bei der acuten fibrösen Pneumonie." Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie. 87(2):319-324.
- ↑ Fraenkel, A. (1884). "Über die genuine Pneumonie, Verhandlungen des Congres für innere Medicin." Dritter Congress. 3:17-31.
- ↑ Gram, C. (1884). "Über die isolierte Färbung der Schizomyceten in Schnitt- und Trocken-präparaten." Fortschritte der Medizin. 2(6):185-189.
- ↑ Adams, W. G., Deaver, K. A., Cochi, S. L., et al. (1993). "Decline of childhood Haemophilus influenzae type b (Hib) disease in the Hib vaccine era." JAMA : the journal of the American Medical Association. 269:221-6. PMID 8417239
- ↑ Tuija Leino (2003). Population immunity to Haemophilus influenzae type b - before and after conjugate vaccines. (Väestön immuniteetti Haemophilus influenzae tyyppi b -infektioita vastaan.) Väitöskirja. Helsingin yliopisto 21.11.2003. ISBN 951-740-401-8
- ↑ Whitney, C. G., Farley, M. M., Hadler, J., et al. (2003). "Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of pneumococcal protein-polysaccharide conjugate vaccine." New England Journal of Medicine 348:1737-1746. PMID 12724479
