Paracetamol
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| Strukturformel | |||||||||
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| Allgemeines | |||||||||
| Freiname | Paracetamol | ||||||||
| Andere Namen | |||||||||
| Summenformel | C8H9NO2 | ||||||||
| CAS-Nummer | 103-90-2 | ||||||||
| PubChem | 1983 | ||||||||
| ATC-Code | |||||||||
| DrugBank | APRD00252 | ||||||||
| SMILES |
CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O |
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| Kurzbeschreibung | Weißer, feinkristalliner Feststoff | ||||||||
| Arzneistoffangaben | |||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||
| Wirkmechanismus |
Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark |
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| Fertigpräparate |
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| Verschreibungspflichtig: Teilweise | |||||||||
| Eigenschaften | |||||||||
| Molare Masse | 151,16 g·mol−1 | ||||||||
| Aggregatzustand | fest | ||||||||
| Dichte |
1,293 g·cm-3 (21 °C)[1] |
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| Schmelzpunkt |
169–171 °C [1] |
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| Siedepunkt |
>500 °C, ab 180 °C thermische Zersetzung [1] |
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| Dampfdruck |
praktisch 0 [1] |
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| pKs-Wert |
9,38 [2] |
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| Löslichkeit |
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| Sicherheitshinweise | |||||||||
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| MAK |
10 mg·m−3 [1] |
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| LD50 | |||||||||
| WGK | 1 (schwach wassergefährdend) [1] | ||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||
Paracetamol, in Nordamerika besser bekannt als Acetaminophen, ist ein schmerzstillender und fiebersenkender Arzneistoff. Genutzt wird es in verschiedenen Medikamenten, etwa Erkältungsmitteln, sowie als Hauptbestandteil vieler Schmerzmittel und Teil von Kombipräparaten (z. B. Thomapyrin®). Seit ihrer Einführung zählen Arzneimittel mit dem Wirkstoff Paracetamol weltweit zu den beliebtesten und bekanntesten Schmerzmitteln neben jenen, die Acetylsalicylsäure (Aspirin®) oder Ibuprofen enthalten. Die Namen leiten sich vom strukturellen Namen ab: para-(Acetylamino)phenol bzw. para-(Acetylamino)phenol
In geringen Dosen gilt Paracetamol als weitgehend unschädlich, aufgrund der einfachen Beschaffung kommt es jedoch nicht selten zu Überdosierungen sowie langfristigen Anwendungen des Präparates im Rahmen einer Selbstmedikation. Verwendung findet es vor allem bei leichten Schmerzen, etwa Kopfschmerzen, Migräne, oder leichten Zahnschmerzen, aber auch bei Sonnenbrand und arthrosebedingten Gelenkschmerzen.
Inhaltsverzeichnis[Verbergen] |
[Bearbeiten] Handelsmarken und Darreichungsformen
Paracetamol gehört in die Gruppe der Nichtopioid-Analgetika und ist als Schmerzmittel (Analgetikum) und Fiebersenker (Antipyretikum) in deutschsprachigen Ländern von mehreren Herstellern unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich, z. B. ben-u-ron®, Captin®, Dafalgan®, Fensum®, Mexalen®, Paedialgon, Paracetamol-ratiopharm®, Perfalgan®. In Amerika ist es vor allem als Tylenol® (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3® und Datril® bekannt, in Asien und Australien als Panadol®. Das bekannteste Kombinationspräparat in Deutschland, welches Paracetamol enthält, ist Thomapyrin®, andere sind etwa Neuralgin® oder Dolomo®. Auch mit dem Opioid Tramadol wird Paracetamol verschreibungspflichtig unter dem Handelsnamen Zaldiar® 37,5/325 mg kombiniert eingesetzt. Mit Codein zusammen wird es unter anderem im verschreibungspflichtigen Gelonida® verwendet.
Paracetamol ist in entsprechender Aufbereitungsform in Deutschland zur oralen, rektalen und intravenösen Anwendung zugelassen. Erwachsenen wird es bevorzugt als Tablette oder Kapsel verabreicht, Kindern als Zäpfchen oder Sirup; außerdem wird es z. B. nach Operationen als Infusion gegeben. Dabei ist der normale Wirkstoffgehalt einer Tablette in Deutschland für Erwachsene 500 mg oder 1000 mg, für Kinder 125 mg oder 250 mg, intravenös werden 1000 mg gegeben.
Paracetamol ist in höheren Dosen ab 1. Juli 2008 verschreibungspflichtig. Lediglich Packungsgrößen mit maximal 10 g Paracetamol (entspricht 20 Tabletten zu je 500 mg) sind dann noch ohne Rezept erhältlich.
Es hat bei korrekter vorsichtiger Dosierung wenig Nebenwirkungen, nur selten treten allergische Reaktionen auf. Bei Überdosierung (über 150 mg/kg Körpergewicht) kann es tödlich wirken, indem es die Leber irreparabel schädigt. Eine übliche Dosierung für Erwachsene ist 500–1000 mg alle vier Stunden (max. 4000 mg/24 h).
[Bearbeiten] Unterschied zu anderen Schmerzmitteln
Anders als die Schmerzmittel Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder Ibuprofen besitzt Paracetamol eine lediglich unter Laborbedingungen feststellbare entzündungshemmende Wirkung und wird entsprechend nicht in die Gruppe der klassischen „Nicht-steroidalen Entzündungshemmer“ (auch nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR; engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) eingeordnet (siehe auch Nichtopioid-Analgetika). Im Gegensatz zu den klassischen NSAR hat Paracetamol kaum Wirkung auf die periphere Cyclooxygenase. Aus diesem Grund sind die Nebenwirkungen (u. a. Magen-Darm-Ulzera) deutlich geringer ausgeprägt. Paracetamol hat praktisch keinen Einfluss auf die Aggregation der Blutplättchen und somit keine blutungsverlängernde Wirkung (wie z. B. Aspirin). Es gilt als eines der sichersten Schmerzmittel in der Schwangerschaft. Der Einfluss von Paracetamol auf die Nieren ist noch nicht abschließend geklärt. Die Hauptwirkung tritt erst nach 3–4 Stunden ein.
[Bearbeiten] Wirkungsweise
Die Wirkungsweise von Paracetamol ist bis heute nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass mehrere Mechanismen zusammenspielen, und dass der analgetische Effekt hauptsächlich in Gehirn und Rückenmark zustande kommt:
Die Hauptwirkung scheint in einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark zu bestehen. Dieses Enzym ist über die Bildung von Prostaglandinen maßgeblich an der Schmerzweiterleitung ins Gehirn beteiligt. Andere Wirkungen betreffen die Serotonin-Rezeptoren (Typ 5-HT3) im Rückenmark (über diesen Rezeptortyp kann das Nervensystem die Weiterleitung von Schmerz hemmen), die Glutamat-NMDA-Rezeptoren im Gehirn (viele schmerzverarbeitende Gehirnzellen besitzen diesen Rezeptortyp) und den Effekt von Stickstoffmonoxid im Gehirn.
Während die meisten Cyclooxygenasehemmer das aktive Zentrum blockieren, greift Paracetamol an einer anderen Stelle des Enzyms an. Dies geschieht vor allem im zentralen Nervensystem und nicht in der Peripherie des Körpers und erklärt, warum Paracetamol – im Gegensatz etwa zur Acetylsalicylsäure – nur eine sehr schwache entzündungshemmende Wirkung besitzt.
Zudem besteht ein Wirkungsmechanismus über Konjugation des deacetylierten Paracetamols mit Arachidonsäure zu N-Arachidonoylphenolamin, welches nicht nur hemmend auf die Cyclooxygenase wirkt, sondern auch im endogenen cannabinoidergen System und somit als indirektes Cannabinoid-Mimetikum schmerzlindernd und fiebersenkend.[3] [4]
[Bearbeiten] Nebenwirkungen
Paracetamol zeigt bei richtiger Anwendung nur sehr selten negative Begleiterscheinungen. Zu diesen meist als Überempfindlichkeitsreaktionen auftauchenden Nebenwirkungen zählen etwa Übelkeit, Hautrötungen und -ausschlag, Schweißausbrüche und Blutdruckabfälle. Extrem selten kommt es zu Störungen der Blutbildung (allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie) oder zu einer Verkrampfung der Atemmuskulatur (Analgetika-Asthma). Bei hoher Dosierung treten die genannten Nebenwirkungen mit höherer Wahrscheinlichkeit auf. Gefährlich ist die Verkrampfung der Atemmuskulatur, die beim Auftreten unbedingt stationär behandelt werden muss.
Bei häufiger starker Migräne sollte Paracetamol nicht eingenommen werden, da die zur Behandlung notwendige hohe Dosierung zu einer Schädigung der Leber führt und die letale Dosis schnell erreicht ist. Bei Einschränkungen der Leberfunktion (beispielsweise durch Morbus Meulengracht, einer Stoffwechselstörung der Leber, von der etwa 5 % der Bevölkerung betroffen sind), ist Paracetamol relativ kontraindiziert.
[Bearbeiten] Gefahren
Der Abbau von Paracetamol erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes durch Verbindung mit Sulfaten oder Glucuronid inaktiviert und dann über die Nieren ausgeschieden wird. Die toxische Wirkung lässt sich auf ein in kleinen Mengen entstehendes Produkt zurückführen, das über den Abbau über das Cytochrom P450-Enzym-System entsteht, das N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI). Dieser sehr reaktionsfähige Metabolit wird normalerweise sofort über die Reaktion mit dem Glutathion abgefangen und das entstandene Produkt über die Niere ausgeschieden. Glutathion steht jedoch nur in begrenztem Umfang in der Leber zur Verfügung und seine Nachbildung kann nicht genügend gesteigert werden. Daher erschöpft sich bei der akuten Überdosierung mit Paracetamol der Glutathion-Anteil. Das N-Acetyl-p-benzochinonimin reagiert nun mit Struktur- und Funktionsproteinen der Hepatozyten, was zur Leberzellnekrose und klinischem Leberversagen führen kann. Paracetamol und die größeren Anteile der Abbauprodukte sind hingegen vollkommen unschädlich.
Eine Überdosierung über 150 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht oder 7,5 Gramm für Erwachsene führt mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zu einer irreversiblen Schädigung der Leberzellen oder gar zum Leberversagen.[5] Dieses kann zum Tod führen, wenn es nicht behandelt wird. Ein geeignetes Gegenmittel bei einer Paracetamolvergiftung ist – als SH-Donator – N-Acetylcystein, falls es innerhalb von zehn Stunden verabreicht wird. Wer Alkohol zu sich genommen hat, sollte Paracetamol nicht verwenden, da die mit dem Alkoholabbau beschäftigte Leber dieses nicht mehr korrekt verarbeiten kann. Alkohol wird über das selbe Cytochrom abgebaut wie Paracetamol. Ist dieses Enzym durch regelmäßigen Konsum von Alkohol induziert (erhöht), wird auch mehr Paracetamol zu seinem giftigen Teil-Abbauprodukt N-Acetyl-p-benzochinonimin abgebaut. Bei moderatem Alkoholkonsum wird deshalb vom Gebrauch von Paracetamol abgeraten, um Leberschäden vorzubeugen.
Die kombinierte Einnahme von Paracetamol und Aspirin bewirkt eine toxische Schädigung der Kapillarendothelien und Epithelzellen der Henle-Schleife in der Niere. Der Abusus von Paracetamolhaltiger Mischanalgetika führt zu einer Vermehrung von Harnwegstumoren um einen Faktor 10. Die Häufung ist noch markanter für Nierenbeckentumoren und beträgt für diese Lokalisation das 50fache verglichen mit Nicht-Abusern. Die Inzidenz von Harnblasentumoren ist ebenfalls erhöht.
Analgetikaabusus ist definiert als nicht bestimmungsgerechte tägliche Einnahme von paracetamolhaltigen Mischanalgetika für länger als ein Jahr.
Das Risiko für die Entwicklung (terminaler) Nierenschäden steigt ab einer kumulativen Dosis von 0.5 bis 1 kg Paracetomol in Mischanalgetika.
[Bearbeiten] Chemie
[Bearbeiten] Struktur
Die chemische Verbindung Paracetamol lässt sich durch die Summenformel C8H9NO2 bzw. HO-C6H4-NH-CO-CH3 beschreiben und ist ein Derivat des para-Aminophenols, also ein Phenol und damit ein Aromat; gleichzeitig ist es ein Derivat des Anilins. Daneben lässt sich Paracetamol auch als Acetamid, also als Amid der Essigsäure auffassen und leitet sich auch vom Acetanilid (Phenylacetamid) ab, das selbst auch als Fieber- und Schmerzmittel wirkt. Phenacetin und Paracetamol gehören zur Schmerzmittelgruppe der Anilinderivate.
Der chemische Name von Paracetamol lautet 4-Hydroxyacetanilid oder para-(N-Acetyl)aminophenol, von letztgenannter Bezeichnung leiten sich die Namen Paracetamol (para-(N-Acetyl)aminophenol) und Acetaminophen (para-(N-Acetyl)aminophenol) ab.
[Bearbeiten] Stoffeigenschaften
Paracetamol ist ein weißer, kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 170 °C. Es ist in Alkoholen gut löslich, in kaltem Wasser dagegen nur mäßig (14 g/L bei 20 °C), wohl aber in kochendem Wasser. Es hat eine Dichte von 1,293 Gramm pro Kubikzentimeter und eine molare Masse von 151,165 Gramm pro Mol. Paracetamol ist als Phenol schwach sauer – der pH-Wert einer wässrigen Lösung liegt bei etwa sechs – und hat einen leicht bitteren Geschmack.
[Bearbeiten] Herstellung
p-Aminophenol lässt sich durch Nitrierung und anschließende Reduktion aus Phenol herstellen.
[Bearbeiten] Historisches
Vor der Entwicklung des Paracetamol war als einziges Schmerzmittel die Rinde des Chinabaumes bekannt, aus der auch das Anti-Malaria-Mittel Chinin gewonnen wird. Als die Beschaffung dieser Rinde aufgrund der abnehmenden Anzahl der Bäume und der zunehmenden Nachfrage schwieriger wurde, entstanden in den 1880er-Jahren zwei Alternativen, das Acetanilid (1886) sowie das Phenacetin (1887). Paracetamol selbst wurde erstmals 1873 (nach anderen Quellen 1878) von Harmon Northrop Morse hergestellt, als er p-Nitrophenol mit Zink in Eisessig (konzentrierte Essigsäure) reduzierte. Vignolo führte eine gezieltere Synthese durch, die von p-Aminophenol ausging, das er mit Essigsäure umsetzte. Friedlander verbesserte das Verfahren durch die Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel.
1893 wurde Paracetamol erstmals im Urin eines Menschen nachgewiesen, der Phenacetin zu sich genommen hatte. 1899 wurde das Paracetamol außerdem als Stoffwechselprodukt des Acetanilids erkannt – diese Entdeckungen blieben jedoch ohne Resonanz, so dass Paracetamol weiterhin keine Anwendung in der Medizin fand.
Erst nach dem Zweiten Weltkrieg wurde das Paracetamol bekannter, als es 1948 von Bernard Brodie und Julius Axelrod am New York City Department of Health ein zweites Mal als Metabolit von Phenacetin identifiziert wurde. Diese forschten im Regierungsauftrag nach neuen Schmerzmitteln und zeigten in ihrer Arbeit auf, dass der schmerzstillende Effekt des Acetanilids und des Phenacetins vollständig auf das Abbauprodukt dieser Stoffe, das Paracetamol, zurückzuführen ist. Sie regten an, diesen Stoff in seiner Reinform zu nutzen, um die toxischen Nebenwirkungen der Ursprungsstoffe zu vermeiden.
Seit 1956 ist Paracetamol in Tablettenform mit 500 mg Wirkstoff erhältlich und wurde in Großbritannien unter dem Markennamen Panadol® verkauft, hergestellt von der Firma Frederick Stearns & Co, die ein Ableger der Sterling Drug Inc. war. Panadol® war ausschließlich auf Rezept zu bekommen und wurde als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel beworben, welches zugleich den Magen schone. Die damals bereits bekannten Aspirin®-Derivate sind weniger magenfreundlich. 1958 kam zusätzlich eine Kinderversion des Präparates mit dem Namen Panadol Elixir® auf den Markt. 1963 wurde Paracetamol in den britischen Katalog der pharmazeutischen Stoffe aufgenommen, den „British Pharmacopoeia“. Dort wurde es als Analgetikum mit geringen Nebenwirkungen und wenig negativen Wechselwirkungen mit anderen Stoffen beschrieben; kurz danach wurde es auch in anderen europäischen Staaten eingeführt.
Die eigentliche Wirkweise des Stoffes war sehr lange unbekannt. Erst zu Beginn der 1970er-Jahre fand der britische Pharmakologe John Vane heraus, dass die Wirkung von Paracetamol und anderen nichtsteroiden Schmerzmitteln auf der Hemmung der Cyclooxygenase COX beruht. Für diese Entdeckung erhielt Vane 1982 gemeinsam mit Sune Bergström und Bengt Ingemar Samuelsson den Nobelpreis für Medizin.[6]
1982 starben sieben Patienten in Chicago, nachdem sie Paracetamolkapseln in Form des sehr stark dosierten Produktes „Extra Strength Tylenol“ zu sich genommen hatten. [7][8] Es stellte sich heraus, dass die Kapseln aus den betroffenen Flaschen jeweils 65 Milligram Kaliumcyanid enthielten. Der Hersteller der Präparate Johnson & Johnson Corporation startete eine landesweite Rückrufaktion von 31 Millionen Tylenol-Flaschen mit einem Marktwert von 100 Mio. US-Dollar und warnte in Medienberichten vor der Einnahme der Kapseln und Tabletten. Da spätere Analysen das Gift nur in Kapseln nachwiesen, wurde das weitere Vorgehen nur noch auf diese beschränkt. Das Gift wurde den Kapseln von einem Unbekannten in der Metropolregion Chicago absichtlich hinzugefügt. Insgesamt wurden acht vergiftete Flaschen gefunden. Der Marktanteil von Tylenol brach zum Zeitpunkt des Vorfalls rapide ein, erholte sich anschließend jedoch, da der Hersteller für seine schnelle und konsequente Reaktion durchweg gelobt wurde. Als Konsequenz auf den Vorfall erließ die Food and Drug Administration strengere Vorschriften zum Schutz vor Produktsabotage.
[Bearbeiten] Quellen
- ↑ a b c d e f g h Eintrag zu CAS-Nr. 103-90-2 in der GESTIS-Stoffdatenbank des BGIA, abgerufen am 27. November 2007 (JavaScript erforderlich)
- ↑ a b c Paracetamol bei ChemIDplus
- ↑ Bertolini, A. (2006): Paracetamol: New vistas of an old drug. CNS Drug Reviews 12:250–275.
- ↑ Hogestatt, E.D.(2005): Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem 280 (36) (2005) 31405-12
- ↑ W. M. Lee, R. Williams : Acute liver failure, 1997, Cambridge University Press, ISBN 0-52155381-4
- ↑ Informationen der Nobelstiftung zur Preisverleihung 1982 an John Vane, Sune Bergström und Bengt I Samuelsson (englisch)
- ↑ Dunea, G. (1983): Death over the counter. In: Br Med J Bd. 286, S. 211–212. PMID 6401533 PDF
- ↑ Wolnik, K. A. et al. (1984): The Tylenol tampering incident – tracing the source. In: Anal. Chem. Bd. 56, S. 466A–470A, 474A. PMID 6711821
[Bearbeiten] Literatur
- Boutaud, O. et al. (2002): Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H2 synthases. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. Bd. 99, S. 7130–7135. PMID 12011469 PDF
- Bertolini, A. et al. (2006): Paracetamol: New vistas of an old drug. CNS Drug Reviews 12:250–275
- Mutschler, E., Arzneimittelwirkungen, 7. Aufl., (1996) 166-167
[Bearbeiten] Siehe auch
[Bearbeiten] Weblinks
- Paracetamol Information Centre
- History of paracetamol
- History & chemistry of paracetamol
- The Julius Axelrod Papers
- Superbrands (Panadol)
- Paracetamol bei Gifte.de
- Weltonline: Paracetamol in hohen Dosen nur noch auf Rezept
- Fucos Gesundheit: Suizidversuche mit Paracetamol
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