Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

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(Selektive) Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) sind Antidepressiva, die am Serotonin-Transporter ihre Wirkung entfalten und dabei die Serotonin-Konzentration in der Gewebeflüssigkeit des Gehirns erhöhen. An anderen Monoamin-Transportern wirken sie nicht oder nur schwach. Darin unterscheiden sie sich von den älteren trizyklischen Antidepressiva und werden deshalb als selektiv bezeichnet.

Inhaltsverzeichnis 1 Wirkstoffe 2 Pharmakologie 2.1 Neurophysiologische Adaption 2.2 SSRI im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva 3 Anwendung 3.1 Indikationen 3.2 Allgemeines 3.3 Wirksamkeit 4 Nebenwirkungen 4.1 Allgemeines 4.2 Absetzsyndrom 4.3 Überdosierung 4.4 SSRI und Brustkrebs 4.5 SSRI bei Kindern und Jugendlichen 4.6 SSRI bei älteren Patienten 4.7 SSRI und Schwangerschaft 4.7.1 Allgemeines 4.7.2 Absetzsyndrom 4.7.3 Lebensgefährliche Lungenschäden 4.7.4 Missbildungen 4.7.5 Psychische Schäden 4.7.6 Andere Komplikationen 5 Wechselwirkungen 5.1 Kombinationstherapie 5.2 Serotoninsyndrom 5.3 Beeinflussung der Blutgerinnung 6 SSRI und Pharmakogenetik 6.1 Ansprechraten 6.2 Verstoffwechselung 6.3 Nebenwirkungen 7 Referenzen 8 Literatur 9 Siehe auch 10 Weblinks

[Bearbeiten] Wirkstoffe

Prominente SSRI sind Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram und Escitalopram. Bei Escitalopram handelt es sich um eine nach Wegfall des Patentschutzes auf den Markt gebrachte Variante des Citaloprams, die lediglich anstelle des Racemats das therapeutisch wirksame Enantiomer enthält.

[Bearbeiten] Pharmakologie

SSRI hemmen die Wiederaufnahme (engl. Reuptake) des Neurotransmitters Serotonin (5-HT) in die Präsynapse und erhöhen so dessen Konzentration im synaptischen Spalt. Einige der SSRI-Arzneistoffe hemmen schwach auch noch postsynaptische Rezeptoren in einem klinisch kaum relevantem Ausmaß.

[Bearbeiten] Neurophysiologische Adaption

Paradoxerweise wird zu Beginn der Therapie mit SSRI die erwünschte 5-HT-Konzentrationserhöhung durch einen anderen Effekt geschmälert. Der zunächst hohe Serotoninspiegel im synaptischen Spalt überflutet gleichzeitig die Autorezeptoren der Präsynapse, die der Zelle als Feedback-Sensoren dienen. Die Aktivierung der Autorezeptoren (durch Agonisten wie Serotonin) löst in der Zelle das Signal aus, die Serotonin-Produktion zu drosseln. Der sich dadurch ergebende Mangel an Serotonin bleibt in der Summe bestehen, da die Transporter-Hemmung nur nachgeschaltet ist und den Mangel nicht aufheben kann. Auf die andauernde Rezeptor-Reizung reagiert der Körper mit einer Absenkung der Empfindlichkeit (Sensitivität) der Autorezeptoren (somatodendritische 5-HT_1A und terminale 5-HT_1D)^[1], ein Prozess, der einige Wochen dauern kann. Auch die Anzahl/Dichte der 5-HT₁-Rezeptoren sinkt.^[1]

Ein ähnlicher Anpassungsprozess, der für den antidepressiven Effekt größere Bedeutung hat, ist die erwünschte zahlenmäßige Verringerung von Serotonin-(5-HT)_2A-Rezeptoren im Zentralnervensystem. Die Empfindlichkeit postsynaptischer 5-HT_1A und ₂-Rezeptoren kann zunehmen.^[1] Diese Phänomene dürften für eine antidepressive Wirkung von Bedeutung sein und sie könnten erklären, warum ein nachhaltig antidepressiver Effekt erst nach Wochen der Pharmakotherapie zur vollen Entfaltung kommt.

[Bearbeiten] SSRI im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva

SSRI besitzen gegenüber den trizyklischen Antidepressiva (kurz: Trizyklika) eine deutlich geringere Affinität zu α-Adrenozeptoren, Histamin-Rezeptoren und Muskarinrezeptoren. Die Aktivität an diesen Rezeptoren ist für einen Großteil der Nebenwirkungen der Trizyklika verantwortlich.

[Bearbeiten] Anwendung

[Bearbeiten] Indikationen

Viele verschiedene (pharmako)therapeutische Ansätze zur Behandlung von Depressionen sind möglich. Einen dieser Ansätze nutzen die SSRI. Sie gehören zur Medikamenten-Generation der 1990er Jahre. Das Hauptanwendungsgebiet für alle SSRI ist die Depression von klinisch bedeutsamen Schweregrad (depressive Episode, major depression). Die weiteren Anwendungsgebiete für einige Wirkstoffe gelten als Ergänzung eines auf Psychotherapie basierenden Gesamtkonzepts; es handelt sich um Zwangsstörungen, verschiedene Angststörungen und die Bulimie (Ess-Brech-Sucht). Auch Stottern kann durch die SSRI gemindert werden.

In der Adipositas-Therapie wird nach dem Vorschlag der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) das den Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sibutramin enthaltende Medikament Reductil^® eingesetzt, das angeblich gewichtsreduzierende Wirkungen haben soll. Reductil^® ist aber lediglich ein Appetitzügler, der allenfalls eine Diät unterstützen kann. Da der Hersteller Abbott GmbH & Co. KG (vormals Knoll GmbH) keine Dauereinnahme empfiehlt, ist nach der Beendigung der diätetischen Maßnahmen und dem Absetzen von Reductil wegen des "Jojo-Effektes" die Rückkehr des ursprünglichen Übergewichts aber wahrscheinlich. Außerdem werden bei Reductil^® eine Missbrauchsgefahr und das Risiko der Auslösung von Krampfanfällen diskutiert.

Weiter erfolgt der Einsatz zur Besserung von Abgeschlagenheit und Beschwerden bei der Kohabitation bei Frauen mit Zustand nach Brustkrebstherapie, die wegen Gefahr der Begünstigung eines Wiederauftretens vom Brustkrebs nicht die sonst für diese Beschwerden üblich eingesetzten Östrogene nehmen dürfen. Paroxetin steht jedoch im Verdacht selbst das Brustkrebsrisiko stark zu erhöhen (siehe unten).

[Bearbeiten] Allgemeines

Ein Vorteil für die Anwendung der SSRI ist, dass die meisten Präparate nur einmal täglich gegeben werden müssen, was die Therapietreue (engl. compliance) der Patienten erhöht. Allerdings tritt die antidepressive Wirkung bei SSRIs erst mit Verzögerung ein (siehe oben), was zu Beginn einer Behandlung die Komplianz der Patienten voraussetzt und eine entsprechende Beratung notwendig macht.

SSRI sind bei korrekter Anwendung relativ nebenwirkungsarme und sichere Medikamente. Die beschriebenen Nebenwirkungen (siehe unten) treten dabei - im Gegensatz zur gewünschten Wirkung - vor allem in den ersten Tagen auf und bessern sich in der Regel schnell. Allerdings gibt es mittlerweile eine, in Deutschland noch relativ unbekannte, Diskussion über die Suchtgefährdung durch SSRI und über verheerende Absetzstörungen. In Deutschland hat sich als Reaktion hierauf ein Forum von Betroffenen gegründet.

[Bearbeiten] Wirksamkeit

SSRI gehören in der Behandlung von Depressionen zu den am häufigsten verwendeten modernen Antidepressiva. Schon 2002 wurden aber aufgrund einer vielbeachteten Studie mit dem Titel „The emperor's new drugs“ (Kirsch 2002) ^[2] Zweifel an der propagierten Wirksamkeit der SSRI laut. In Deutschland wurde die Kontroverse um die Wirksamkeit der SSRI vor allem durch einen kritischen Artikel im Arznei-Telegramm angestoßen. Unter Berufung auf die Studienlage wurde in dem Artikel provokativ die Frage gestellt, ob es sich bei den SSRI nicht vielleicht sogar um „lebensgefährliche Placebos“ handle.^[3] Unmittelbare Reaktion auf den Artikel war eine umfassende Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP). ^[4], in der sich die Autoren ausführlich zu der erwähnten Kirsch-Studie und deren aus ihrer Sicht methodischen Mängel äußerten.

Die Wirksamkeit der SSRI wurde 2008 durch eine umfassende Metaanalyse von Kirsch et al.^[5] erneut in Frage gestellt. In der Metaanalyse werden auch bisher unveröffentliche Studien analysiert. Das Ergebnis zeigt, dass die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin, Venlafaxin und Nefazodon nur bei äußerst schweren Depressionen mit einem Wert über 28 auf der Hamilton-Depressionsskala (HAMD) einem Placebo klinisch bedeutsam überlegen sind. Bei schweren Depressionen, die nur leicht über der Grenze zur Klassifikation als schwere Episode liegen, wirken die getesteten SSRI zwar statistisch signifikant besser als Placebo, der Unterschied sei aber nicht klinisch relevant ^[6].

Kritiker der Metastudie von Kirsch et al. bemängeln, dass nur eine kleine Gruppe von SSRIs analysiert wurde und nicht alle für diese Gruppe verfügbaren Studien berücksichtigt wurden. Ebenso wird der Metastudie vorgeworfen, sie sei durch Vermischung von qualitativ guten und qualitativ schlechten Studien nur beschränkt aussagekräftig.^[7] Die Studienqualität hat allerdings keinen Einfluss auf die Resultate randomisiert-kontrollierter SSRI-Studien.^[8]

Die Kontroverse um die Kirsch Studie wurde auch außerhalb der Fachöffentlichkeit in breitem Maße von der Presse aufgegriffen.^[9][10].Die ARD Tagesthemen widmeten der Diskussion einen längeren Beitrag.^[11].

[Bearbeiten] Nebenwirkungen

[Bearbeiten] Allgemeines

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Gegen die Übelkeit kann Metoclopramid gegeben werden.
Weitere häufige Nebenwirkungen, die oft zum Therapieabbruch führen (mangelnde Compliance), sind sexuelle Funktionsstörungen (Nachlassen der Potenz, Ejakulationsstörungen, Orgasmusschwierigkeiten). Unter einer Dauertherapie können sich die sexuellen Funktionen aber wieder normalisieren.
Die meisten SSRIs sind antriebssteigernd. Besonders zu Beginn der Therapie kann es daher zu Nervosität, Erregung und Schlafstörungen kommen.

Im Gegensatz zu den älteren trizyklischen Antidepressiva haben SSRIs keine anticholinergen Nebenwirkungen.^[12]

[Bearbeiten] Absetzsyndrom

Hauptartikel: SSRI Discontinuation Syndrome (SSRI-Absetzsyndrom)

Beim Absetzen von SSRI wird häufig von Absetzproblematiken berichtet, die je nach Patient unterschiedlicher Natur sind und durchaus auch sehr stark und langwierig sein können. Es gibt Hinweise darauf, dass eine lang andauernde Einnahme der Medikamente über mehrere Monate hinweg die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Absetzsymptome auftreten. Die Absetzsymptome können bis zu zwei Wochen anhalten, gelegentlich auch mehrere Monate.

Es gibt zahlreiche Patientenberichte über Stromschlag-ähnliche Absetzsymptome, die landläufig auch als "brain zaps" bezeichnet werden. Hierbei entsteht die Empfindung von Stromimpulsen oder Blitzen im Kopf und oft auch an anderen Körperbereichen wie Brust, Arme, Beine, Handinnenflächen, Kniekehlen und/oder Fußsohlen. Da diese Absetzsymptome in den meisten Fällen kein Bestandteil der Ursprungssymptomatik sind und beim Absetzen der SSRI zum ersten Mal auftreten, können sie den Patienten stark verunsichern. Obwohl Berichte über diese Absetzsymptome seit mehreren Jahren bekannt sind, werden sie in den Arzneimittelinformationen nicht erwähnt bzw. unter Parästhesie oder Schwindel subsumiert.^[13]

Außerdem wird über starke Schwächezustände und grippeartige Symptome berichtet. Es können auch Angstzustände auftreten sowie Aggressionen und Antriebslosigkeit. Paroxetin scheint wegen seiner kurzen Halbwertszeit von 16 bis 20 Stunden ganz besonders häufig Absetzerscheinungen herbeizuführen. Um die Wahrscheinlichkeit von Absetzerscheinungen zu verringern bzw. die Absetzsymptome zu mildern, wird ein langsames Ausschleichen der SSRI angeraten. Die Präparate können auch als Lösungskonzentrate verschrieben werden, so dass bei sehr massiven Absetzerscheinungen auch in einzelnen Milligramm herunterdosiert werden kann.

Diese Absetzprobleme werden gerne gegen SSRI-Antidepressiva ins Feld geführt. Hierbei sollte aber berücksichtigt werden, dass zumindest die grippeähnlichen Symptome sowie Angst und Antriebslosigkeit auch beim Absetzen herkömmlicher Antidepressiva wie z.B. Clomipramin auftreten können.

[Bearbeiten] Überdosierung

Bei Überdosierung von SSRI besteht die Gefahr, dass sich ein Serotonin-Syndrom entwickelt, insbesondere wenn sie mit anderen Antidepressiva vom MAO-Hemmer-Typ kombiniert werden. SSRI sind meistens erst bei einer 50-100 fachen Überdosis tödlich. Bei einer Überdosierung kommt es oft zu psychosenartigen Zuständen.

[Bearbeiten] SSRI und Brustkrebs

Der SSRI Paroxetin erhöht möglicherweise das Brustkrebsrsiko um das 7-fache. Für andere SSRI konnte dieser Effekt nicht gezeigt werden ^{[14] [15][16]}

[Bearbeiten] SSRI bei Kindern und Jugendlichen

Hier gelten besondere Warnhinweise! Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte weist darauf hin, dass bei Kindern und Jugendlichen, die mit Antidepressiva behandelt werden, folgendes zu beachten ist^[17]:

• SSRI/SNRI sind nicht europaweit zugelassen für die Behandlung von depressiven Störungen und Angststörungen bei Kindern oder Jugendlichen.
• Im Allgemeinen sollten diese Substanzen in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden, da klinische Studien ein erhöhtes Risiko suizidalen Verhaltens (wie z. B. Selbstmordversuche und Suizidgedanken) gezeigt haben.
• Trotzdem kann es manchmal aufgrund klinischer Gegebenheiten notwendig sein, Kinder und Jugendliche mit diesen Störungen medikamentös zu behandeln. In solchen Fällen sollte der Patient bezüglich des Auftretens suizidalen Verhaltens sowie selbstschädigender oder feindseliger Verhaltensweisen streng überwacht werden. Dies ist besonders zu Beginn der Behandlung sehr wichtig.
• Fluoxetin zeigte in der Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen nach bisherigen Ergebnissen kein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken, Suizidversuche, selbstschädigender Verhaltensweise oder Feindseligkeit. Wenn ein SSRI in dieser Altersgruppe indiziert ist, empfiehlt sich nach einer Stellungnahme des britischen Gesundheitsministeriums daher die Gabe von Fluoxetin.
• Paroxetin ist als Antidepressivum bei unter 18-Jährigen jetzt kontraindiziert ^[18]

In Studien bewertet wurden die SSRI Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin, sowie weitere Antidepressiva anderer Wirktypen: Atomoxetin, Reboxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Milnacipran, ferner die Tetrazyklika Mianserin und Mirtazapin.

Die Auswertung der Studienergebnisse lässt sich folgendermaßen zusammenfassen:

• Es gab in den Studien bei Kindern und Jugendlichen keinen Bericht über suizidbedingte Todesfälle.
• In den Studien bei Patienten mit depressiven Störungen zeigte sich konsistent ein erhöhtes Risiko suizidalen Verhaltens (z.B. suizidale Gedanken, Suizidversuche) unter allen Antidepressiva mit Ausnahme von Fluoxetin.
• Dieses erhöhte Risiko fand sich weniger ausgeprägt auch in Studien bei Patienten mit Angststörungen.
• In den Studien bei Patienten mit Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätsstörungen fand sich kein erhöhtes Risiko suizidalen Verhaltens.
• Für jede der untersuchten Substanzen (mit Ausnahme von Fluoxetin), bei der ausreichende Daten zur Verfügung standen, ließ sich ein erhöhtes Risiko suizidalen Verhaltens, selbstschädigenden oder feindseligen Verhaltens nachweisen. Diese Risiken können für Substanzen, für die keine ausreichenden Daten zur Verfügung stehen, nicht ausgeschlossen werden.
• In den Auswertungen der epidemiologischen Studien (GPRD) fanden sich zwar Hinweise auf Unterschiede zwischen einzelnen Substanzen, in den randomisierten prospektiven klinischen Prüfungen ließen sich diese aber nicht nachweisen.

[Bearbeiten] SSRI bei älteren Patienten

Schon länger wird diskutiert, dass es unter der Therapie mit SSRI bei älteren Patienten vermehrt zu einem Apathiesyndrom kommen kann. Aktuelle Studienergebnisse scheinen dies zu bestätigen.^[19] Auch das Risiko für das Auftreten von Blutungen scheint vor allem bei älteren Menschen unter einer Therapie mit SSRI erhöht zu sein (siehe unter Wechselwirkungen)

[Bearbeiten] SSRI und Schwangerschaft

[Bearbeiten] Allgemeines

Die Einnahme von SSRI ist für das Kind mit größeren Risiken verbunden, als die Depression der Mutter allein. Ein geringes Geburtsgewicht und Atemprobleme traten signifikant häufiger auf. Auch wenn man die schwere der mütterlichen Depression in Betracht zieht, ändert das nichts an diesem Ergebnis.^[20]

[Bearbeiten] Absetzsyndrom

Bei bis zu jedem 3. Kind kann nach mütterlicher SSRI-Einnahme während der Spätschwangerschaft ein Absetzsyndrom (vgl. oben) auftreten. Als Auslöser wurden die SSRI Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram/Escitalopram sowie der SNRI Venlafaxin benannt. Symptome sind Rigor bzw. erhöhter Muskeltonus, vermehrtes Schreien, verschiedene Magen-Darm-Probleme und andere.

Diese Entzugserscheinungen erreichen i. d. R. nicht die Schwere eines Opiatentzuges (Finnegan-Score ab 10), sind aber mit Finnegan-Punktwerten von 3-8 eine unnötige Belastung für das Neugeborene^[21].

[Bearbeiten] Lebensgefährliche Lungenschäden

Eine seltenere, aber weitaus gefährlichere Schädigung durch mütterliche SSRI-Einnahme ist die Pulmonale Hypertonie (Bluthochdruck im Lungenkreislauf). Der Zusammenhang wurde durch eine Fall-Kontroll-Studie^[22] aufgedeckt, die zur Prüfung des Verdachts aus einer Kohortenstudie mit Fluoxetin dienen sollte^[23]. Die Pathophysiologie beruht vermutlich auf der Erhöhung des Serotoninspiegels im kindlichen Organismus - eine auffällige Parallele zu anderen bekannten Auslösemechanismen pulmonaler Hypertonie.

Das Risiko ist dosisabhängig (Dosisreduktion vermindert die Gefährdung) und besteht vor allem ab der 20. Schwangerschaftswoche. Neugeborene mit dieser Form der dauerhaften pulmonalen Hypertonie haben eine verringerte Lebenserwartung. In knapp 10% der Fälle ist die Schädigung tödlich. Die Gefährdung wird mit ca. 1% beziffert, d.h. eins von 100 Neugeborenen kommt nach SSRI-Einnahme der Mutter geschädigt zur Welt.

[Bearbeiten] Missbildungen

Ende 2005 warnte die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA vor erhöhten Missbildungsraten nach Einnahme von Paroxetin^[24]. Nach epidemiologischen Daten vom Oktober 2006 geht die Einnahme aller SSRI mit erhöhten Missbildungsraten einher^[25].

[Bearbeiten] Psychische Schäden

Tierversuche zeigen, dass SSRI in der Schwangerschaft möglicherweise Spätschäden auslösen und Depressionen verursachen können. Bekamen junge Mäuse den Wirkstoff Fluoxetin (Fluctin, Prozac), so entwickelten sie im Erwachsenenalter Gehirnschäden und ähnliche Verhaltensmuster wie Mäuse mit einem Gendefekt, bei dem der Serotonintransport gestört ist. Es ist noch nicht klar, ob sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen. Experten rieten jedoch vom Gebrauch von Antidepressiva mit dem Wirkstoff Fluoxetin in der Schwangerschaft ab ^[26][27] Laut einer anderen Studie lässt in der Schwangerschaft und in jungen Jahren verabreichtes Fluoxetin junge Mäuse auch zu besonders ängstlichen Tieren heranwachsen. Tiere, die - umgerechnet auf Menschenalter - Fluoxetin vor dem Ende des achten Lebensjahrs erhielten, waren als ausgewachsene Mäuse überängstlich und emotional gestört. Die Tierstudie zeige, dass Fluoxetin und wahrscheinlich auch andere Depressions-Bekämpfer Gefahren bergen, meint der Pharmakologe Miklos Toth von der Cornell-Universität. Jay Ginrich von der Cornell Universität warnte, dass die Einnahme von Antidepressiva in der Schwangerschaft und in ganz jungen Jahren bisher unbekannte Risiken für emotionale Störungen im späteren Leben mit sich bringen könnte. ^{[28] [29]}

[Bearbeiten] Andere Komplikationen

Eine Publikation im American Journal of Obstetrics and Gynecology vom April 2006 warnte vor einem erhöhten Risiko von Früh- und Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht und Krampfanfällen bei Neugeborenen nach SSRI-Einnahme der Mutter^[30]. Das erhöhte Risiko für Neugeborene wurde in einer im August 2006 publizierten Studie nochmals für alle SSRI bestätigt ^[31].

[Bearbeiten] Wechselwirkungen

Alle SSRIs sind starke Inhibitoren der Cytochrom P450-Isoenzyme (insbesondere Paroxetin und Fluoxetin) und hemmen so z.B. die Aktivierung von Codein und den Abbau von Benzodiazepinen.^[32][33] Die Kombination mit dem Hustenblocker Dextromethorphan, der häufig in rezeptfreien Grippemitteln enthalten ist, kann zu psychotischem Verhalten führen; eine gleichzeitige Einnahme von LSD und SSRI kann schwere und schlecht behandelbare Psychosen auslösen.

[Bearbeiten] Kombinationstherapie

Die Wechselwirkungen von SSRI untereinander können auch zu Gunsten der Therapie genutzt werden. So kann z.B. manchmal die fehlende Wirkung von Citalopram bei Citalopram-Non-Respondern durch gleichzeitige Gabe einer geringen Dosis Paroxetin oder Fluoxetin beseitigt werden. Da sowohl Paroxetin als auch Fluoxetin ein Enzym hemmen, welches Citalopram abbaut, kann durch gleichzeitige Gabe die Plasma-Konzentration und damit die Wirkstärke von Citalopram erhöht werden. Dieses Verfahren wird "Augmentation" genannt.^[32]

[Bearbeiten] Serotoninsyndrom

Substanzen, die in Kombination mit einem SSRI ein Serotonin-Syndrom auslösen können
Antidepressiva
MAOI	Mirtazapin
Echtes Johanniskraut	Venlafaxin
Trizyklika
Opiate/Opioide
Tramadol	Pethidin
Codein	Morphin
ZNS Stimulantien
Phentermin	Diethylpropion
Amphetamin	Sibutramin
Methylphenidat
5-HT Rezeptor|5-HT1 Agonisten
Triptane
Drogen
Ecstasy	LSD
Kokain	Heroin
Andere Medikamente
Selegilin	Tryptophan
Buspiron	Lithium
Linezolid	Dextromethorphan
nach Rossi, 2005;[34]

Gefährlich ist die Kombination von SSRI mit Substanzen, welche die Synthese oder den Abbau von Serotonin beeinflussen, da durch Erhöhung der Serotonin-Konzentration im ZNS das potenziell lebensbedrohliche Serotonin-Syndrom ausgelöst werden kann. Das Risiko ist besonders hoch bei der gleichzeitigen Einnahme von SSRI und MAO-Hemmstoffen. Deshalb muss zwischen beiden Medikationen ein zeitlicher Mindestabstand liegen, dessen Länge sich je nach Wirkstoff unterscheidet (meist 2 Wochen). Bei gleichzeitiger Einnahme dieser Mittel kann es auch zu sehr unangenehmen Lähmungserscheinungen kommen, bei denen der Betroffene zwar bei vollem Bewusstsein ist, sich aber weder sprachlich noch über Körperbewegungen mitteilen kann.

Gleichzeitige Einnahme von SSRI und Triptanen kann nach einem Warnhinweis der FDA ebenfalls zu einem Serotonin-Syndrom führen.^[35] Die FDA weist darauf hin, dass an diese mögliche Wechselwirkung unter Umständen nicht gleich gedacht wird, da SSRI und Triptane oft von verschiedenen Ärzten verschrieben bzw. die Migränemittel nur unregelmäßig eingenommen werden.

Zusätzliche Einnahme von L-Tryptophan oder 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) kann durch Verstärkung der Serotoninsynthese ebenfalls zum Serotonin-Syndrom führen. Eine Übersicht über Substanzen, die in Kombination mit einem SSRI ein Serotoninsyndrom auslösen können, gibt die Tabelle.

[Bearbeiten] Beeinflussung der Blutgerinnung

Unter der Einnahme von SSRI kann es zu einer Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion und damit der Blutgerinnung kommen. Klinische Symptome sind z.B. das spontane Auftreten von blauen Flecken (Hämatome), Nasenbluten oder bei Frauen eine verstärkte Menstruationsblutung. Auch wenn diese Blutungen aus medizinischer Sicht als „harmlos“ eingeordnet werden, können sie für den Betroffenen ein Grund zur Besorgnis sein, besonders wenn er deren Ursache nicht kennt.

Die Kombination eines SSRI mit Medikamenten, die direkt oder indirekt das Blutungsrisiko steigern (z.B. für Magen-Darm-Blutungen), erhöht die Wahrscheinlichkeit von Blutungen insgesamt deutlich. Bei Risikopatienten wird ausdrücklich vor der unbedachten Kombination eines SSRI mit z.B. Aspirin (Acetylsalicylsäure) oder nicht-steroidalen Entzündungshemmern wie Indomethacin, Phenylbutazon, Naproxen, Ibuprofen oder Fenoprofen gewarnt ^[36].

Als besonders gefährdet gelten Patienten über 65 Jahre, die in ihrer Vorgeschichte schon einmal ein Magengeschwür bzw. eine Magendarmblutung hatten. ^[37].

Hier ist zu bedenken, dass gerade bei älteren Menschen Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen aus ihrer jeweiligen Sicht oft Medikamente verordnen, ohne einen Gesamtüberblick über die schon verordnete Medikation zu haben, sodass sie das Risiko eventuell auftretender Wechselwirkungen nicht immer gebührend einschätzen können.

[Bearbeiten] SSRI und Pharmakogenetik

Es existiert eine ständig wachsende Fülle an wissenschaftlichen Publikationen zum Einfluss bestimmter Genvarianten bzw. -marker auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von SSRI. Diese Resultate haben bisher nicht zu einer Verbesserung der Therapie geführt, da sie entweder nicht in weiteren Studien bestätigt werden konnten, sich Gentests als unpraktikabel erwiesen oder noch nicht weit genug entwickelt sind:

[Bearbeiten] Ansprechraten

Das im Zusammenhang mit der SSRI-Wirkung am häufigsten untersuchte Gen ist das des Serotonin-Transporters (SERTPR oder 5-HTTLPR), das direkten Einfluss auf die Serotonin(rück)aufnahme hat.^[38] Die Studienlage ist uneinheitlich, und eine praktische Anwendbarkeit dieser Befunde ist derzeit unwahrscheinlich.^[39]

Ein weiteres speziell mit der Nicht-Wirkung von SSRI bei manchen Patienten in Verbindung gebrachtes Gen ist das der Tryptophan-Hydroxylase (TPH-1 und TPH-2). Einer Studie zufolge soll dieses Gen bei depressiven Patienten zehnmal häufiger mutiert sein als bei gesunden Kontrollpersonen, und Patienten mit dieser Mutation könnten schlechter auf SSRI reagieren.^[40][41] Dieses Gen wird weiterhin intensiv untersucht, auch bei Patienten mit Bipolarer Störung^[42], bislang ohne klinische Konsequenzen.

[Bearbeiten] Verstoffwechselung

Die Verstoffwechselung von SSRI über die CYP-450-Isoenzyme war ein Ansatz der genetischen Forschung, der sich bisher als unpraktikabel erwiesen hat. Gentests zur Identifikation der "poor metabolizer" haben nicht zur Verbesserung der Verträglichkeit von SSRI geführt, und "Schnellmetabolisierer" profitieren nicht von einer Dosiserhöhung.^[43]

[Bearbeiten] Nebenwirkungen

Eine neuere Studie brachte bestimmte (bei Depressiven besonders häufige) genetische Voraussetzungen in Verbindung mit Selbstmordgedanken unter Behandlung mit dem SSRI Citalopram. Zwei Marker auf den Genen GRIA3 und GRIK2 sind offenbar mit einem um das 15-fache erhöhten Suizidrisiko unter Einnahme von Citalopram assoziiert (im Vergleich zu Personen, die keines der Merkmale hatten). Die Studie war jedoch nicht placebo-kontrolliert; somit blieb die Kausalität unklar. Auch die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere SSRI ist nicht gesichert. Nach Meinung der Forscher wäre eine solche Assoziation auch bei anderen SSRI plausibel, sie haben ihre Resultate durch ein Patent geschützt.^[44]

[Bearbeiten] Referenzen

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3. ↑ SSRI – lebensgefährliche Placebos? – arznei-telegramm 2005; 36: 45
4. ↑ Antidepressiva: Lebensgefährliche Placebos? Arznei-Telegramm: fahrlässiges Journal – J. Fritze, J. Aldenhoff, F. Bergmann, W. Maier, H.-J. Möller für die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und die Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie ([AGNP)
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6. ↑ Meta-Analyse: Antidepressiva nur bei schwersten Depressionen wirksam – Deutschen Ärzteblatt vom Dienstag, 26. Februar 2008
7. ↑ Wirksamkeit von Antidepressiva – Stellungnahme zu Irving Kirsch – J. Fritze, J. Aldenhoff, F. Bergmann, G. Eckermann, W. Maier, H.-J. Möller, W. Gaebel
8. ↑ J Clin Psychopharmacol. 2007 Aug;27(4):352-6. PMID 17632218
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10. ↑ [2] Wider die Glückspille! Von Eva Maria Schnurr | © ZEIT Wissen 02.2008
11. ↑ [3] Studie eines englischen Forschungsteams bezweifelt Wirkung von Anti-Depressiva.Tagesthemen vom 02.04.08
12. ↑ Karow, Lang: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2006 (Kapitel 12.2.5)
13. ↑ arznei-telegramm: Stromschlag-ähnliche Symptome nach Absetzen von SSRI. 11, 2003, S. 104
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37. ↑ [14] Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study BMJ 2001;323:655 [Full] ( 22 September )
38. ↑ Mol Psychiatry. 2004 May;9(5):433-41. PMID 15037864
39. ↑ Depression and Anxiety 2007;24(5):350-357.
40. ↑ http://www.pharmazeutische-zeitung.de/fileadmin/pza/2005-05/medizin1.htm Neue Genmutation bei Depression entdeckt
41. ↑ Zhang, X., et al., Neuron 45 (2005):11-16.
42. ↑ Biol Psychiatry. 2007 Jan 15;61(2):181-6. PMID 16806105
43. ↑ BMJ 2007;334:759.
44. ↑ American Journal of Psychiatry (2007)No. 164: S. 1530-1538.

[Bearbeiten] Literatur

• Christoph H. Gleiter, Hans-Peter Volz, Hans-Jürgen Möller: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Pharmakologie und therapeutischer Einsatz, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1999, ISBN 3-804-71638-5

[Bearbeiten] Siehe auch

• Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI)
• Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

[Bearbeiten] Weblinks

• John Geddes, Andrea Cipriani: Selective serotonin reuptake inhibitors BMJ 2004;329:809-810 (9 October)
• ak-medizin: Selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (SSRI)
• SüddeutscheZeitung: "Mögliche Nebenwirkung: Selbstmord" (Artikel)
• David Healy: The SSRI Issues aus Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship Between the Pharmaceutical Industry and Depression Pharmaziekritiker
• PLOS Medicine: Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature

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