T-Lymphozyt

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie

Rasterelektronenmikroskopisches Bild eines Lymphozyten

T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind eine für die Immunabwehr wichtige Gruppe von Blutzellen. Sie gehören zu den weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und sind neben den B-Lymphozyten an der adaptiven Immunantwort beteiligt. Die Vorläufer der T-Zellen stammen, wie alle Blutzellen, aus dem Knochenmark. Von dort wandern sie in den Thymus (daher das T, für Thymus-abhängig), wo sie fast vollständig ausreifen. Es werden mehrere Subtypen der T-Zellen unterschieden, die unterschiedliche Funktionen im Immunsystem wahrnehmen.

T-Lymphozyten können mit Hilfe spezieller Moleküle auf ihrer Oberfläche, den T-Zell-Rezeptoren (TCR), sogenannte Antigene erkennen, bei denen es sich in der Regel um körperfremde Stoffe handelt, zum Beispiel Viren. Anders als B-Lymphozyten erkennen T-Lymphozyten aber keine ungebundenen Antigene, sondern solche, die ihnen von anderen Zellen präsentiert werden.

[Bearbeiten] Funktion der T-Zellen

T-Zellen haben die Aufgabe, die Zellen eines Körpers zu überwachen und zu reagieren, wenn in diesen Zellen unnatürliche Veränderungen auftreten. Diese Veränderungen können durch ein Pathogen, welches die Zelle befällt, oder durch genetische Veränderungen (Mutationen) hevorgerufen werden. Zu diesem Zweck wandern die T-Zellen durch Blutgefäße und Gewebe und "tasten" die Zelloberflächen der Zellen auf ein Vorhandensein von MHC-I-Molekülen ab.

Aktivierungsablauf der reifen T-Lymphozyten

Die Aufgabe, eine größtmögliche Anzahl von Fremdantigenen erkennen zu können, wird durch T-Lymphozyten wahrgenommen, die als differenzierte Effektorzellen die Regulation der humoralen Immunantwort, die zellvermittelte Zytotoxizität und die Überempfindlichkeitsreaktion ermöglichen. Als primäres lymphatisches Organ erlaubt der Thymus die gezielte Ausbildung von T-Zellen mit unterschiedlichen Effektorfunktionen: zytotoxische T-Zellen erkennen und töten Zielzellen, welche Fremd-Antigene an ihrer Zelloberfläche exprimieren; Helfer-T-Zellen stimulieren die humorale Antwort gegen komplexe Antigene beziehungsweise induzieren die Bildung einer zellulären Immunabwehr; und regulatorische T-Zellen sorgen in einer antigenspezifischen Weise dafür, die T-Zell-Toleranz gegenüber Selbst-Antigenen aufrechtzuerhalten. Naive T-Zellen müssen zuerst aktiviert werden, bevor sie ihre Effektorfunktionen wahrnehmen. Die über den Antigenrezeptor und die Korezeptoren erhaltenen Signale 1 beziehungsweise 2 kontrollieren die molekularen Vorgänge, welche schließlich zur Proliferation und Differenzierung der T-Zellen führen. Die Frequenz der T-Zellen, die für ein bestimmtes nominales Antigen spezifisch sind, ist mit 1:10⁴ bis 1:10⁶ verhältnismäßig gering. Deshalb bietet die Proliferation Gewähr, dass genügend T-Zellen zur Abwehr bereitstehen. Der genaue Charakter der T-Zell-vermittelten Leistung des Immunsystems ist vor allem auch von der Natur des stimulierenden Antigens, der Art der Antigenpräsentierenden Zelle und weiterer intrinsischer Faktoren abhängig, die während der primären Immunantwort die Differenzierung der T-Zelle mit beeinflussen. Durch die thymischen Selektionsvorgänge und die damit verbundene Expression der Oberflächenantigene CD4 und CD8 können αβ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten phänotypisch in unterschiedliche Subpopulationen eingeteilt werden. CD4⁺CD8^--T-Lymphozyten gelten funktionell in der Regel als Helferzellen und besitzen einen Rezeptor, welcher Antigene im Kontext von MHC-Klasse-II-Molekülen erkennt. Zytotoxische T-Zellen sind im Gegensatz hierzu Allgemeinen CD4^-CD8⁺-T-Lymphozyten und besitzen einen MHC-II-Klasse-I-restringierten T-Zell-Antigenrezeptor. Diese Unterteilung ist jedoch sehr vereinfachend und gelegentlich sogar falsch, denn sie spiegelt einzig die häufigste Korrelation zwischen T-Zell-Phänotyp und Funktion wider, zumal auch CD4⁺ zytotoxische T-Zellen und CD8⁺-T-Helferzellen bekannt sind. CD4⁺-T-Zellen finden sich vornehmlich im peripheren Blut und in jenen Abschnitten des lymphatischen gewebes, welche einen großen Durchfluss von T-Lymphozyten aufweisen, wie etwa parafollikulären Regionen von Lymphknoten, Milz und Tonsillen. Im Gegensatz hierzu sind die CD8⁺-T-Zellen typischerweise im Knochenmark und im Bereich der Mukosa des Darm-Magen-Traktes, der Atemwege und der Harnwege lokalisiert. Naive T-Zellen zirkulieren kontinuierlich zwischen dem Blut und den lymphatischen Geweben, wobei sie die Gefäße im Bereich der hochendothelialen Venole (HEV) verlassen, aber später über die Lymphe und den Ductus thoracicus wieder ins Blut zurückkehren. Dieses Migrationsverhalten naiver T-Zellen wird durch die Expression von Zelladhäsionsmolekülen und Rezeptoren für Chemokine ermöglicht.

Die T-Lymphozyten haben eine geringe amöboide Beweglichkeit, sie können aus den Kapillaren in die Gewebe auswandern und umgekehrt – aus den lympatischen Organen – in die Blut- und Lymphbahn eindringen.

Immunbiologische Funktionen, welche den γδ-T-Zellen zugeschrieben werden, sind vergleichbar mit jenen der αβ-T-Zellen und beinhalten neben der Sekretion von Zytokinen auch die Immunregulation von T- und B-Lymphozyten und die Zytotoxizität. Die von den αβ-T-Zellen bekannte funktionelle Dichotomie in Typ1- und Typ2-polarisierten Zellen gilt auch für die Population der γδ-T-Zellen. γδ-T-Zellen produzieren innerhalb von 1-2 Tagen nach einer Infektion wesentliche Mengen an IFN-γ und anderen proimflammatorische Zytokinen und helfen so nicht nur bei der Aktivierung von NK-Zellen und Makrophagen, sondern unterstützen auch die Stimulation von αβ-T-Zellen.

[Bearbeiten] Spezielle Funktionen der T-Lymphozyten

[Bearbeiten] Auswirkungen auf den Hormonhaushalt

Die Erkenntnis, dass Immunzellen in der Lage sind, Substanzen zu sezernieren, die den Knochenstoffwechsel in nachhaltiger Weise beeinflussen können, hat der Verbindung zwischen Immunsystem, Sexualhormonen und Knochenstoffwechsel eine neue Bedeutung verliehen. Die Stimulation von TNF-α und Osteoprotegerin (OPGL)-Produktion von T-Lymphozyten stellt möglicherweise einen wichtigen Faktor in der Pathogenese des durch Östrogenmangel hervorgerufenen Knochenverlust bei der Maus dar. So konnte gezeigt werden, dass athymische, T-Zell-defiziente Mäuse keinen Knochenverlust nach der Ovariektomie zeigen, weiterhin besitzen athymische Nacktmäuse wie auch athymische Nacktratten generell einen niedrigeren Knochenturnover. Durch die Erkenntnis, dass aktivierte T-Lymphozyten OPLG sezernieren und so eine Stimulation der osteoklastären Knochenresorption induzieren können, geht man heute davon aus, dass dieser Mechanismus entscheidend an der Pathogenese von Knochen- und Gelenk-Erkrankungen beteiligt ist.^[1][2]

[Bearbeiten] Aufbau und Unterschied zu anderen Zelltypen

Die T-Zellen gehören zu der Lymphozyten und sind kugelige Zellen die einen ungefär gleich großen Durchmesser haben als Erythrozyten (beim Menschen etwa 7,5 µm). Der Zellkern zeigt eine ziemlich dichte, schollige Chromatinstruktur und somit eine kräftige Färbung. Er ist mehr oder weniger kugelig, häufig an einer Stelle etwas eingedellt, aber niemals gelappt. Um den verhältnismäßig großen Kern, in welchem nur zerdrücktem Zustand der Nucleolus zu sehen ist, bildet das helle, infolge eines relativ hohen Gehaltes an freien Ribosomen basophile Zytoplasma einen schmalen, lichtmikroskopisch oft kaum sichtbaren Saum. Zum Unterschied zu den Retikulumzellen ist der Kern der Lymphozyten klein, chromatinreich und grob strukturiert, deren Nukleolus nicht sichtbar ist. Der Golgi-Apparat der Zellen ist kleiner als die bei der Retikulumzellen, sie haben auch kleine Lysosomen (azurophile Granula). Morphologisch und elektronenmikroskopisch unterscheiden sich T-und B-Lymphozyten in keiner Weise. Funktionell gibt es aber Unterschiede wobei im Gegensatz zu den B-Lymphozyten erkennen T-Zellen Antigene ausschließlich in Form von Oligopeptiden, die ihnen gemeinsam im Komplex mit körpereigenen Histokompatibilitäts-Antigen präsentiert werden, Einschränkung, welche als MHC-Restriktion bezeichnet wird. Die Strukturen an der Oberfläche von T-Lymphozyten, welche diese aus Fremd (Peptid-Antigen) und Selbst (MHC-Molekül) zusammengesetzten Komplexe spezifisch erkennen, werden als T-Zell-Antigenrezeptoren bezeichnet. Eine Unterscheidung der unterschiedliche Lymphozytenpopulationen (NK-Zellen, B-Lymphozyten, T-Lypmhozyten) kann auf Grund von Markerproteinen (CD-Antigene) auf ihrer Zelloberfläche, die monoklonale Antikörper erkannt werden, vorgenommen werden.

[Bearbeiten] Die anatomische Verteilung der T-Lymphozyten

Die Mehrzahl der T-Lymphozyten in der Peripherie des Blutkreislaufs ergibt die Population der αβ-T-Zellen (95-98%) dagegen entsprechen γδ-T-Zellen nur einem kleinen Bestandteil (1-5%) der Lymphozyten des peripheren Blutes und der konventionellen lymphatischen Organe wie Milz und Lymphknoten. Im Gegensazt hierzu findet sich die Zelltyp der γδ-T-Zellen aber in hoher Frequenz (bis zu 50%) in epithelischen Geweben wie der Haut, der Darmmukosa oder des Reproduktionstraktes. Es wird deshalb zu Recht vermutet, dass γδ-T-Zellen wegen dieser speziellen anatomischen Lokalisationen der immunologischen Überwachung der Körperoberflächen dienen.

[Bearbeiten] Die T-Zell-Entwicklung

[Bearbeiten] Die zentrale (thymische) T-Zell-Entwicklung

Anatomie des Thymus

Der Thymus ist das primäre lymphatische Organ, in dem die Entwicklung von Vorläuferzellen zu funktionellen Antigen-spezifischen T-Lymphozyten erfolgt. Die als Thymozyten bezeichneten lymphatischen Vorläuferzellen durchlaufen unterschiedliche Entwicklungsstadien, die durch Oberflächenmarker und spezifische molekulare Eigenschaften gut definiert sind. Die für die Ausreifung notwendigen Stimuli werden vornehmlich durch hämatopoetische und epitheliale Stromazellen bereitgestellt. Die Interaktionen zwischen Stromazellen und sich entwickelnden Thymozyten ist auch für die komplexen Vorgänge der positiven und negativen Selektion von Thymozyten verantwortlich.

Normalerweise wird die Thymusanlage ab der sechsten Schwangerschaftswoche durch T-Lymphozyten-Vorläuferzellen der Leber und ab der 22. Schwangerschaftswoche durch die Zellpopulation aus dem Knochenmark besiedelt. Nach Etablierung der Thymusgefäße erfolgt die Einwanderung von T-Vorläuferzellen über die Blutgefäße. Auf diesen frühesten T-Lymphozyten-Vorläuferzellen können CXCR4 und CCR9 nachgewiesen werden. Der ausgebildete Thymus besteht aus mehreren, von Trabekeln (Scheidewänden aus Bindegewebe) begrenzten Läppchen, die ihrerseits durch morphologische und zellphänotypische Kriterien in einen äußeren Rinden- (kortikal) und einen zentralen Mark-Bereich (medullär) unterteilt werden. Die hämatopoetischen Vorläuferzellen gelangen über Transmigration durch die Endothelzellen der Blutgefäße in den unmittelbaren Bereich der Übergangszone zwischen Rinde und Mark, wo diese Zellen nun als pluripotenten unreife lymphoide Zellen mit ihrer linienspezifischen Ausreifung beginnen. Im weiteren Verlauf des Reifungsprozesses wandern diese Zellen über die Rinde in das Mark des Thymus. Parallel zu dieser Wanderung erfolgt auch eine Ausdifferenzierung der Thymozyten und schließlich die Auswanderung (Emigration) der reifen T-Zellen aus dem Thymus in die Peripherie.

[Bearbeiten] Reifung der Thymozyten der αβ-T-Zell-Linie

Über die differenzielle Oberflächenexpression der Korezeptoren CD4 und CD8 werden vier wesentliche Untergruppen von Thymozyten unterschieden, die alle wichtigen Reifungsstadien der Entwicklung innerhalb des Thymus der αβ-T-Zell-Linie definieren. Das früheste intrathymische Entwicklungsstadium ist einerseits durch das gleichzeitige Fehlen der CD4- und CD8-Expression charakterisiert, weshalb diese Zellen auch als doppelt-negative (DN) Thymozyten bezeichnet werden, und andererseits durch den Mangel eines vollständigen T-Zell-Antigenrezeptors gekennzeichnet. Aus den DN-Zellen (etwa 3-5 % aller Thymozyten) entwickeln sich die so genannten doppelt-positiven (DP) CD4⁺-CD8⁺-Thymozyten, welche die zahlenmäßig größte Zellpopulation (etwa 85 %) darstellen. Aus den DP-Thymozyten entwickeln sich schließlich die reifen, so genannten einfach-positiven (single positive SP) CD4⁺-CD8^-- (etwa 8 %) beziehungsweise CD4^--CD8⁺-T-Zellen (etwa 4 %). Jede dieser vier Subpopulationen kann noch durch zusätzliche phänotypische Marker weiter unterteilt werden.

[Bearbeiten] Positive thymische Selektion

Durch den Prozess der positiven thymischen Selektion wird erreicht, dass jeder T-Zell-Antigenrezeptor die körpereigenen Haupthistokompatibilitätskomplex-Moleküle (MHC) und die in der Antigenbindungsgrube enthaltenen Selbst-Antigene als Komplex mit adäquater Affinität erkennen kann. Die für die positive Selektion benötigten Peptid/MHC-Komplexe werden durch thymische Epithelzellen bereitgestellt. Die hierzu wesentliche Avidität zwischen Thymozyten und Epithelzellen wird durch die Affinität des Antigenrezeptors für seinen spezifischen Peptid/MHC-Liganden an der Epithelzelloberfläche und durch die Konzentration der Korezeptoren während der Zellbindung bestimmt. Nur wenn bei der Antigenerkennung die Interaktion des T-Zell-Antigenrezeptors über eine weder zu starke noch zu geringe Avidität erfolgt, werden die Überlebenssignale zur weiteren Entwicklung der DP-Thymozyten bereitgestellt. Obwohl Selbst-Peptide im Wesentlichen die stabile Oberflächenexpression und die konkrete molekulare Konformation der MHC-Moleküle beeinflussen, ist interessanterweise ihre direkte Erkennung durch den T-Zell-Antigenrezeptor für die Vorgänge der positiven Selektion von geringer Bedeutung. In der Tat können bereits einzelne wenige Peptide eine enorme Vielzahl von Thymozyten mit unterschiedlichen T-Zell-Antigenrezeptoren-Spezifitäten positiv selektionieren. Nach der positiven Selektion ist eine erneute Rekombination der α-Kette des Antigenrezeptors nicht mehr möglich. Durch diesen Vorgang wird es sichergestellt, dass T-Zellen mit einem positiv selektionierten Rezeptor ihre Spezifität nicht mehr ändern können. Thymozyten, welche den Komplex aus Selbst-Peptiden/MHC-Molekülen über ihren T-Zell-Antigenrezeptor nicht oder nur mit ungenügender Affinität erkennen können, generieren keine der für das weitere Überleben notwendigen Signale und sterben in der Folge durch den programmierten Zelltod. Nach erfolgter positiver Selektion ist das Repertoire der T-Zell-Antigenrezeptoren nun so weit eingeschränkt, dass alle reiferen Thymozyten über einen Rezeptor verfügen, welcher auf den eigenen MHC-Komplex ausgerichtet ist. Gleichzeitig stellt die positive Selektion ebenfalls sicher, dass CD8⁺-Zellen einen für die Antigenpräsentation durch MHC-Klasse-II-Molekülen erkennen können.

[Bearbeiten] Negative thymische Selektion

In einem zweiten, als negative thymische Selektion bezeichneten Prozess werden nun jene αβ-T-Zell-Antigenrezeptor-positiven Thymozyten ausgeschieden, welche einen Antigenrezeptor exprimieren, dessen Spezifität gegen körpereigene Proteine gerichtet ist. Dabei muss der T-Zell-Antigenrezeptor nicht notwendigerweise eine hohe Affinität für ihn spezifischen Antigen/MHC-Komplex aufweisen, solange diese Moleküle in hoher Konzentration an der Zelloberfläche exprimiert werden. Die als hämatopoetische Stromazellen im Thymus wirkenden dendritischen Zellen und Makrophagen sind typischerweise für die negative Selektion verantwortlich, doch können auch medulläre Epithelzellen die Deletion autoreaktiver T-Zellen vornehmen. Jene DP-Thymozyten, welche nun den Komplex aus Selbst-Peptid/MHC mit zu großer Avidität erkennen, werden im Bereich des Kortex (Rinde, der äußere Teil des Thymus), an der kortiko-medullären Übergangszone und in der Medulla (Mark, der zentrale Teil) durch Zelltod eliminiert. Neben der offensichtlichen Deletion von autoreaktiven T-Zellen durch den Prozess der Apoptose können reifende T-Zellen mit einem gegen Selbst-Antigene gerichteten Antigenrezeptor auch über den Vorgang der Anergie daran gehindert werden, als reife Zellen in der Peripherie autoimmunpathologische Schäden zu setzen.

Am Ende der Entwicklung entstehen solche T-Lymphozyten die MHC gebundene Liganden mit hoher Affinität, aber keine körpereigene Proteine erkennen können.

[Bearbeiten] Die Entwicklung der γδ-T-Zellen

Während der Embryogenese werden γδ-T-Zellen vor der Bildung der αβ-Subpopulation gebildet. Diese Zellen migrieren in zeitlich bestimmten Schüben zuerst zu den inneren und äußeren Körperoberflächen (Haut, Mukosa) und können erst später auch im klassischen, sekundären lymphatischen Gewebe von Milz und Lymphknoten nachgewiesen werden. γδ-T-Zellen werden sowohl im Thymus als auch extrathymisch gebildet. Im Thymus können Vorläuferzellen identifiziert werden, welche noch das Potential besitzen, sich sowohl zu αβ- als auch zu γδ-T-Zellen entwickeln zu können.

[Bearbeiten] Der T-Zell-Antigenrezeptor (TCR)

Hauptartikel: T-Zell-Rezeptor

Grundstruktur des membrangebundenen Ig, das für die spezifische Antigenerkennung verantwortlich ist: 1. Fab 2. Fc 3. heavy chain (consist of VH, CH1, hinge, CH2 and CH3 regions: from N-term) 4. light chain (consist of VL and CL regions: from N-term) 5. antigen binding site 6. hinge regions, (*) -S-S- mean disulfide bonds

[Bearbeiten] Die Struktur des T-Zell-Rezeptors

Obwohl T-Zellen – im Gegensatz zu B-Lymphozyten – Antigene nur in Gegenwart von MHC-Proteinen erkennen können, gehören ihre für die Erkennung verantwortlichen Rezeptoren ebenfalls zur Ig-Supergen-Familie und besitzen folglich auch Ig-Strukturmerkmale. Die Identifizierung des TCR gelang mit Hilfe von Antikörpern, die eine Spezifität für einen bestimmten Klon von T-Zellen besitzen. Diese Antikörper erkennen ein 80 bis 90 Kilodalton schweres Oberflächen-Glykoprotein, das zwei über Disulfidbrücken verbundene Ketten, α und β, enthält. Die α und die β-Kette haben, je nach Herkunft, eine molare Masse von 43 bis 49 beziehungsweise 38 bis 44 Kilodalton. Jede Kette besitzt ein Polypeptidgerüst von 32 bis 34 Kilodalton und enthält über Stickstoff gebundene Zuckereinheiten. Außer dem herkömmlichen αβ-Ketten-Heterodimer können T-Zellen noch eine dritte Kette, γ genannt und 55 Kilodalton schwer, exprimieren. Dieser Zelltyp ist durch einen Antikörper gegen ein Peptid identifiziert worden, dessen Aminosäuresequenz anhand der Nukleotidsequenz des γ-Ketten-Gens vorausgesagt worden war. Solche Zellen können keinen αβ-Komplex bilden. Die γ-Kette schien nichtkovalent an ein zweites Protein mit einer molaren Masse von 40 Kilodalton, der δ-Kette, gebunden zu sein. Interessanterweise stellte sich bei einer Analyse von klonierten CD4^--CD8^--Thymozyten mit zytolytischer Aktivität, bei einer Anti-γ -Ketten-Antikörper verwendete worden war, heraus, dass ein 44 Kilodalton schweres Protein mit einem anderen, 62 Kilodalton schweren Molekül, einem δ-Ketten-Äquivalent, einen Komplex bildet.

[Bearbeiten] T-Zell-Antigenrezeptor/MHC-Molekül/Antigen-Komplex

Kristallographische Untersuchungen zur dreidimensionale Struktur des T-Zell-Antigenrezeptors zeigen, dass im Bereich der MHC/Antigen-Bindungsstelle die V-Region der Rezeptorketten vergleichbar mit der entsprechenden V-Domäne der Immunglobuline ist. So kommen im Bereich der gemeinsamen Kontaktstelle zwischen T-Zell-Antigenrezeptor einerseits und MHC/Peptid-Komplex andererseits hypervariable Molekülabschnitte der Rezeptorketten zu liegen, welche die Antigenspezifität des T-Zell-Rezeptors bestimmen. Strukturell bilden diese Abschnitte der Moleküloberfläche exponierte Schleifen, welche als komplementaritätsbestimmende Regionen (Complementarity determining regions, CDR) bezeichnet werden. Jede T-Zell-Antigenrezeptor-Kette besitzt insgesamt drei CDR, wobei zwei in den variablen Gensegmenten der Keimbahn kodiert sind und eine dritte CDR durch die Vorgänge der Rekombination aus D-,J- und N-Nukleotiden gebildet wird. CDR1 und CDR2 weisen sich im Vergleich zu CDR3 über eine eingeschränkte Variabilität der Aminosäuresequenz aus, weshalb angenommen wird, dass diese Abschnitte vorzugsweise für den Kontakt mit den α-Domänen der MHC-Moleküle verantwortlich sind. Die CDR3-Schleife besitzt eine beträchtliche Variabilität in ihrer Aminosäuresequenz und wird deshalb für die Bindung an Antigenpeptide verantwortlich gemacht. Im Folge der Struktur kann sowohl die CDR1 als auch die CDR3 beider T-Zell-Antigenrezeptor-Ketten das eigentliche Antigen erkennen.Die CDR3-Abschnitte dind zentral mit dem Antigen in Kontakt, während die CDR1-Abschnitte der Vα- und Vβ-Bereiche die N-terminalen beziehungsweise C-terminalen Anteile des Antigens binden. Die „on rate“ ist relativ langsam und lässt vermuten, dass erst nach einer Konformationsänderung der Antigenrezeptor stabil an den MHC/Peptidkomplex binden kann. Dabei könnte der T-Zell-Antigenrezeptor über den ausschließlichen Kontakt zu den α-Helices des MHC-Moleküls dieses Protein vorerst „abtasten“, bevor bei der Erkennung des für den Rezeptor korrekten Peptids die αβ-Antigenrezeptor-Ketten in die richtige Position gebracht werden und stabil an den MHC/Peptid-Komplex binden.

Der gemeinsam von T-Zell-Antigenrezeptor und MHC/Peptid gebildete Komplex besitzt eine Länge von 15 nm und ist somit im Vergleich zu anderen membranständigen Molekülen eher klein.

Die Interaktion des T-Zell-Antigenrezeptors mit dem MHC-Komplex ist durch die drei wichtigen physikalischen Gegebenheiten eingeschränkt, wie die Antigenrezeptordichte auf T-Zellen, die Konzentration spezifischer MHC/Peptid-Komplexe an der Oberfläche Antigen-präsentierender Zellen und die Affinität des T-Zell-Antigenrezeptors für seinen Liganden.

[Bearbeiten] T-Zell-Antigenrezeptor/CD3-Komplex

TCR/CD3-Komplex

Der heterodimere T-Zell-Antigenrezeptor ist an einen Proteinkomplex namens CD3, bestehend aus sechs Peptiden, gebunden, welcher für die Signaltransduktion, nicht aber für die Antigen/MHC-Erkennung verantwortlich ist. Die TCRαβγδ- Ketten werden dabei auf der Oberfläche von Lymphozyten in Verbindung mit dem monomorphen Komplex von CD3-Proteinen (CD3γ, -δ, -ε) exprimiert, die nur auf einem Teil der Thymozyten, aber auf allen peripheren T-Zellen vorkommen. Fehlt der CD3-Komplex, dann werden auch keine TCR-Ketten auf der Zelloberfläche exprimiert. Die Gene für CD3γ, -δ, -ε sind auf benachbarten Loci auf Chromosom 11 (11q23) kodiert und die gebildeten Proteine weisen vergleichbare molekulare Strukturen auf, welche sie als Mitglieder der Immunoglobulinen-Superfamilie aufweisen. Die CD3γ, und -δ-Glykoproteine sind normalerweise nur einmal im T-Zell-Antigenrezeptor-Komplex vorhanden, während die nicht-glykosylierten CDε-Moleküle zweifach am Komplex beteiligt sind. Das Gen für CD3ζ liegt auf einem anderen Chromosom (1q22) als die Gene für dieT-Zell-Antigenrezeptor-Ketten und die übrigen CD3-Moleküle.

In Maus liegt ein Teil der TCR Gene auf der Chromosom 12.^[3]

[Bearbeiten] Die Rolle der CD3 in der Signaltransduktion

Die Funktion der CD3-Ketten ist sowohl die Bildung und der Transport des vollständigen CD-3Komplexes an die Zelloberfläche als auch die Signaltransduktion bei Stimulation durch den heterodimeren T-Zell-Antigenrezeptor. Die Aminosäuresequenz des zytoplasmatischen Abschnittes von CD3γ, -δ, -ε enthält jeweils ein Motiv, das bei Zellstimulation durch Tyrosinkinasen phosphoryliert und somit aktiviert wird. Dieses als ITAM (Immunorezeptor tyrosine-based activated motif) bezeichnete Motiv dient als Andockstelle für unterschiedliche Tyrosinkinasen, welche bei der weiteren Signaltransduktion direkt mitbeteiligt sind. Patienten mit Defekten der CD3γ, beziehungsweise -ε-Kette weisen klinisch einen schweren kombinierten Immundefekt auf. CD3ζ ist im Rezeptorkomplex normalerweise als Heterodimer vorhanden und besitzt im Vergleich zu den anderen CD3-Molekülen einen nur kleinen extrazellulären (9 Aminosäuren), aber einen ausgeprägten intrazellulären Anteil mit drei ITAMs. Die CD3ζ-Kette kann mit der γ-Kette von FcεRI und FcγRIII (CD16) vollständige Immunglobulinrezeptoren bilden. Die Phosphorylierung der ITAM-Motive von CD3ζ erfolgt bei der Aktivierung durch den T-Zell-Antigenrezeptor und wird durch die Tyrosinkinasen Fyn, Lck und/oder ZAP70 reguliert. Zusätzlich zur Funktion als wichtiges signaltransduzierendes Molekül ist CD3ζ auch für den Transport des T-Zell-Antigenrezeptors an die Zelloberfläche von Bedeutung, wobei die ζ-Kette erst am Schluss der Komplexbildung mit anderen CD3-Ketten assoziiert.

[Bearbeiten] Subtypen der T-Lymphozyten

Die T-Lymphozyten werden anhand der Aufbau deren T-Zell-Antigenrezeptors in zwei Subpopulationen eingeordnet. Der grösserem Anteil der T-Lymphozyten geben die αβ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten (etwa 90%) während γδ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten (etwa 5-10%) der Gesammtpopulation der T-Zellen ausmachen ^[4].

[Bearbeiten] αβ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten

[Bearbeiten] T-Helferzellen

Hauptartikel: T-Helferzelle

T-Zellen mit einer Helferfunkion werden aufgrund der von ihnen sezernierten Zytokine hauptsächlich in zwei Subpopulationen unterteilt, die jeweils unterschiedliche Funktionen wahrnehmen. Die eine Subpopulation ist an der Ausbildung einer zellvermittelten Immunantwort beteiligt, während die andere Subpopulation die Gestaltung der humoralen Immunantwort mit bestimmt. Diese funktionelle Dichotomie in die so genannten Typ1- beziehungsweise Typ2-T-Zellen ist exemplarisch für CD4⁺-Lymphozyten beschrieben worden, gilt aber auch für die Population der CD8⁺-T-Zellen und für Zellen mit einem γδ-T-Zell-Antigenrezeptor. Als Typ1-T-Zellen werden deshalb CD4⁺- oder CD8⁺-Lymphozyten definiert, welche typischerweise Interferon-γ (IFN-γ), IL-2, und TNF-α sezernieren. In Analogie werden CD4⁺- oder CD8⁺-Lymphozyten, welche charakteristischerweise die Zytokine IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 bilden, als Typ2-T-Zellen bezeichnet. Diese Klassifizierung spiegelt extreme Reaktionsmöglichkeiten der Zytokin-sezernierenden T-Zellen wider und sollte deshalb als eine gewisse Vereinfachung der realen Verhältnisse betrachtet werden. Zusätzlich können sowohl im Gewebe als auch im peripheren Blut T-Zellen mit einem Zytokinmuster nachgewiesen werden, das typisch sowohl für Typ1- als auch für Typ2-T-Zellen gelegentlich auch als Typ0-T-Zellen bezeichnet werden. Die Unterschiede zwischen Typ1-T-Zellen und Typ2-T-Zellen wurden erstmals 1986 von Tim Mosmann beschrieben.^[5]

[Bearbeiten] Cytotoxische T-Zellen

Hauptartikel: Cytotoxische T-Zelle

Cytotoxische T-Zellen (CTL), auch CD8⁺-Zellen genannt (veraltete Bezeichnung: T-Killerzellen), tragen typischerweise CD8⁺-αβ-Heterodimere an ihrer Oberfläche und erkennen Antigene, die ihnen von kernhaltigen Zellen auf MHC-I-Molekülen dargeboten werden. Sie spielen vor allem in der Erkennung und Beseitigung von viral infizierten Zellen und Tumorzellen eine Rolle. Sie sind in der Lage, diese Zellen über verschiedene Wege (Fas/FasL; Perforin/Granzyme) in den programmierten Zelltod zu treiben.

[Bearbeiten] Regulatorische T-Zellen (T_Reg)

Hauptartikel: Regulatorische T-Zelle

Immunantworten sind sowohl quantitativ als auch qualitativ darauf ausgelegt, eine optimale Abwehr-Leistung zu erzielen. So wollen die unterschiedlichsten Krankheitserreger erfolgreich bekämpft, die natürliche Tendenz zur Autoimmunität unter Kontrolle gehalten und die Lymphozyten-Effektorpopulationen durch homöpatische Prozesse in ausreichender Anzahl und funktionsfähig bereitgestellt werden. Die Kontrollmechanismen, welche diesen Aufgaben zugrunde liegen, sind komplex und schließen für die Regulation autoreaktiver T-Zellen unterschiedliche Mechanismen ein. Hierzu gehören die Deletion von peripheren T-Zellen, die differentielle Wirkungsweise der Zytokine IL-10 und TGF-β, die Kompetition um Antigene, Wachstums- oder Differenzierungsfaktoren, die Limitierung der klonalen Expansion durch Aktivierung von CTLA4 sowie die Induktion des programmierten Zelltodes über Fas/FasL-vermittelte Signale.

In den letzten Jahren haben sich zusätzlich die Hinweise gehäuft, dass auch so genannte regulatorische T-Zellen (ehemals auch „Suppressor-T-Zellen“ genannt) an der Limitierung einer Immunantwort gegenüber Fremdantigenen und an der Erhaltung der Toleranz gegenüber Selbst-Antigenen zentral beteiligt sein könnten. Aufgrund spezifischer Marker und spezieller Zytokinprofile können regulatorische T-Zellen sowohl phänotypisch als auch funktionell in unterschiedliche Subpopulationen (CD4⁺-CD25⁺-T-reg-Zellen, T_R1-Zellen, T_H3-Lymphozyten und NKT-Zellen, CD8⁺-regulatorische Zellen) unterteilt werden.

[Bearbeiten] T-Gedächtniszellen

Hauptartikel: T-Gedächtniszelle

Als „immunologisches Gedächtnis“ sorgen sie für verbesserten Schutz bei Re-Infektion. Als ehemalige effektive T-Zellen (TH1 oder TH2) haben Sie die einmal gelernte spezifische Immunreaktion abgespeichert. Sobald der Organismus wieder mit demselben Antigen in Kontakt kommt, lösen die T-Gedächtniszellen schnell und sehr effektiv eine Abwehrreaktionen (in Form von erneuter Umwandlung in Effektorzellen) aus. Die nach Antigenstimulation erfolgte Aktivierung des adaptiven Immunsystems führt zu einer 10- bis 100fachen Expansion von T-Zellen, von denen einige Zellen auch zu einem späteren Zeitpunkt und bei erneutem Kontakt mit dem gleichen Antigen eine schnellere und effizientere Sekundärantwort vermitteln können. Eine solche anamnetische Funktion kann sowohl durch CD4⁺ als auch durch CD8⁺-T-Gedächtniszellen übernommen werden.

[Bearbeiten] NK-T-Zellen

Diese kleinere Population von zirkulierenden αβ-T-Zellen werden durch das an ihrer Oberfläche exprimierte Molekül NKR-P1A charakterisiert. Dieses Lektin-ähnliche Protein ist denn murinen Zellmarker NK1.1 vergleichbar und entspricht einem charakteristischen Marker für natürliche Killerzellen. Zusätzlich besitzen NK-T-Zellen noch andere, typischerweise von NK-Zellen exprimierte Marker einschließlich CD56, Neural cell adhesion moleclue-1 (NCAM-1) und CD57. In diesen Zellen können auch die zytotoxischen Effektormoleküle Perforin und Granzym nachgewiesen werden. Den NK-T-Zellen wird eine negativ-regulatorische Funktion bei der Kontrolle von Autoimmunerkrankungen zugesprochen.

[Bearbeiten] γδ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten

Hauptartikel: γδ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten

Eine kleinere Population von T-Zellen zeichnet sich dadurch aus, dass sie einen Antigenrezeptor exprimieren, der sich aus den polymorphen γ- und δ-Ketten zusammengesetzt ist. Morphologisch können einige der γδ-Antigenrezeptorpositiven Zellen als "large granular leukocytes" (LGL) ausgewiesen werden da in ihrem reichlichen Zytoplasma viele Granula vorkommen. Der Großteil dieser Zellpopulation hat keine CD4/CD8 Korezeptoren an ihrer Oberfläche. Die γδ-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten werden in unterschiedlichen Unterklassen eingeteilt. Es werden hauptsächlich zwei Gruppen unterscheidet Vδ1- und die Vδ2-Unterklasse ^[6].

[Bearbeiten] T-Lymphozyten-gebundene Erkrankungen

[Bearbeiten] Angeborene Immundefizienzen

Erbliche Immundefekte sind meist rezessiv und daher oft auf Mutationen in Genen auf dem X-Chromosom zurückzuführen. Genetische Defekte, die sowohl den T-Zell- wie auch den B-Zellarm der Immunantworten betreffen, werden unter dem Begriff schwere kombinierte Immundefekte (SCID) zusammengefasst. Durch diese Krankheit betroffene Kinder können nur in völlig keimfreier Umgebung oder nach Gabe von Antikörpern und nach erfolgreicher Knochenmarktransplantation überleben.

Beim Di-George-Syndrom können T-Zellen im Thymus nicht reifen, da kein normal entwickeltes Epithelgewebe im Thymus vorhanden ist, das die Reifung von Thymozyten in T-Lymphozyten reguliert.

Beim Nacktes-Lymphozyten-Syndrom fehlen den Patienten MHCII-Moleküle auf Makrophagen und B-Zellen sowie auf Thymusepithel, was dazu führt, dass diese Personen einen Mangel an CD4⁺ T-Lymphozyten haben. Dieser Mangel führt dann gleichzeitig zu einem Antikörpermangel.

[Bearbeiten] Erworbene Immundefizienzen

Erworbene Immundefekte können durch verschiedenen Krankheiten, durch Mangelernährung, durch schädlichen Effekte der Umwelt oder therapeutischer Massnahmen verursacht werden.

[Bearbeiten] Infektionen

HIV ist ein Virus, das CD4⁺ T-Lymphozyten, dendritische Zellen und Makrophagen infiziert, was zur Krankheit Aids führt.

[Bearbeiten] Autoimmunerkrankungen

T-Lymphozyten spielen in Überempfindlichkeitsreaktionen eine Rolle. Von einer Überempfindlichkeitsreaktion spricht man, wenn körpereigenes Gewebe durch eine überschießende beziehungsweise nicht richtige Immunantwort auf ein Antigen (Staub, Pollen, Nahrung oder Arzneimittel) geschädigt wird. Es werden 4 Typen der Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden, wobei vor allem beim TypI (Soforttyp) und beim TypIV, bei der so genannten T-Zell-Abhängige Überempfindlichkeitsreaktion, die T Zellen eine wichtige Rolle spielen. Die TypI Überempfindlichkeitsreaktion ist durch die Übergewicht der T₂-Antwort gekennzeichnet dagegen ist der TypIV meist durch T₁-Zellen vermittelt. Beim letzteren kommt es zu einer anhaltenden Stimulation der T₂-Zellen in einer persistierenden Entzündung (z.B. Tuberkulose) an deren Ergebnis die Beschädigung der Gewebe zustande kommt.

Autoreaktive T-Zellen können auch eine Immunkrankheit hervorrufen. Die autoreaktiven T-Zellen lassen sich sehr schwer nachweisen allerdings weiß man, dass die Insulin-spezifische CD8⁺ T-zellen für das Abtöten von β-Zellen des Pankreas verantwortlich sind. Es gibt auch Hinweise auf eine Beteiligung von CD⁺-T-Zellen am Diabetes mellitus TypI. Bei der Multiple Sklerose führen aktivierte autoreaktive T-Zellen zur Zerstörung der Myelinscheiden um die Axone von Nervenzellen im Gehirn.

Den γδ-T-Zellen werden zusätzliche immunregulatorische Funktionen bei der Pathogenese der Kontakt-hypersensitivität und bei der chronischen Dermatitis zugeschrieben.

[Bearbeiten] Medikamentenwirkungen

[Bearbeiten] Erwünschte Medikamentenwirkungen

Nach der Transplantation eines Organs (Leber, Lunge, Nieren, Herz) oder Gewebe ist die Gefahr einer Transplantabstoßung sehr hoch. Diese Abstoßungsreaktion ist ein komplexer Prozess, in welchem zelluläre wie auch humorale Immunreaktionen eine Rolle spielen. Die T-Zellen sind jedoch bei der Abstoßung von zentraler Bedeutung. Die Gewebe eines anderen Individuums wird auf Grund einer zellulären Reaktion gegen allogene und xenogene MHC-Moleküle abgestoßen. Antigene des Transplants können direkt durch T-Zellen des Empfängers oder indirekt durch Antigen-präsentierenden Zellen erkannt werden, dann kann die Abstoßung in drei Wege erfolgen, wobei die akute Abstoßung durch CD8⁺ T-Zellen durch die Schädigung der Gefäße und die chronische Abstoßung durch CD4⁺ T-Zellen erfolgt. Die Verhinderung der Abstoßung erfolgt heute durch Einsatz von Immunsupressiva.

[Bearbeiten] Unerwünschte Medikamentenwirkungen

Durch Medikamente, wie beispielsweise Chemotherapeutika oder Bestrahlung können erworbene Immunschwächen verursacht werden, von dieser Nebenwirkungen der therapeutischen Mitteln können oft auch die T-Lymphozyten betroffen sein.

[Bearbeiten] Onkologische Krankheitsbilder

T-Zellen können für verschiedene Tumorerkrankungen verantwortlich sein. Nach der Kiel-Klassifizierung der Non-Hodgkin-Lymphome werden hochmaligne Lymphome (Pleomorphe, klein, mittelgroß- und großzellige T-Zell-Lymphome, Großzellig-anaplastisches Lymphom (Ki-1-Lymphom), Immunoblastisches T-Zell-Lymphom, lymphoblastisches T-Zell-Lymphom), intermediär maligne Lymphome (Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AILD)) und niedrig maligne Lymphomedie (Chronische lymphatische Leukämie vom T-Zelltyp, Kleinzellig-zerebriformes Lymphom (Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom) und die beiden Lymphoepitheliodzellige Lymphom, Lennert Lymphom) unterschieden.

Die Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist ein akutes Krankheitsbild, d.h. sie tritt plötzlich auf und nimmt einen schnellen Verlauf. Vorläuferzellen der B-Lymphozyten oder T-Lymphozyten vermehren sich unkontrolliert und häufen sich massiv im Knochenmark, im Blut und gegebenenfalls auch in anderen Organen wie Milz und Leber an. Nicht selten sind auch die Hirnhäute und das Rückenmark von Krebszellen befallen und bedürfen einer besonderen Behandlung. Es werden nach morphologischen Kriterien nach der FAB-Klassifikation drei Varianten unterschieden (L1–L3).

Eine chronische lymphatische Leukämie (CLL) (langsam verlaufende, sich langsam entwickelnde) Erkrankung; es ist ein Lymphom, also im Lymphsystem entstanden. Die Bezeichnung Leukämie (weißes Blut) ist auf die krankhafte Vermehrung weißer Blutkörperchen im Blut zurückzuführen. Das ist kein Widerspruch, da die Definitionen für Leukämien (weißes Blut) und Lymphome (von malignen Zellen des Lymphsystems ausgehend) verschiedene Aspekte ansprechen und sich deshalb nicht ausschließen. Die T-Zell Variante macht ca. 5% aller Fälle aus. Sie ist aggressiver als die B-Zell Variante.

[Bearbeiten] Das Vorkommen der T-Lymphozyten in anderen Lebewesen

In Wirbellosen (wie Einzellern, Schwämmen, Ringelwürmern und Arthropoden) finden sich weder Lymphozyten noch Lymphknoten. In Wirbeltieren kommen Lymphknoten erst bei der Vögeln und Säugetieren vor, dagegen sind die Lymphozyten schon eher im Stammbaum bei Knorpel- und Knochenfische sowie Amphibien und Reptilien vorhanden.

[Bearbeiten] Forschungsgeschichte

Die beiden letzten Dezennien des 19. Jahrhunderts waren von den Auseinandersetzungen der Protagonisten der zellulären und der humoralen Immunität geprägt.

[Bearbeiten] Von der Phagozytosenlehre bis Entwicklung der Hypothese der Antikörperbildung

Metschnikoff als Unterstützer der Phagozytosenlehre

Der Zoologe Elias Metschnikoff (1845–1916) untersuchte intrazelluläre Verdauungsvorgänge bei Coelenteraten. Dabei beobachtete er, dass sich um den in einen Seestern gestochenen Rosendorn bewegliche Zellen ansammelten. Metschnikoff, einer der Exponenten der Phagozytosenlehre, nahm daher an, dass die bakterielle Entzündung ein Heilungsvorgang des Körpers sei, ein Abwehrmechanismus, indem die Bakterien von den an den Infektionsort wandernden Zellen „aufgefressen“ werden. Der Schule der Phagozytenlehre stand die, vor allem von deutscher Seite vertretene, Vorstellung von einer humorale Immunität gegenüber.

Emil von Behring als Unterstützer der Theorie der Humoralen Immunität

Emil Adolf von Behring (1854–1917) hatte, nach Voruntersuchungen mit Jodoform, 1888 festgestellt, dass das Serum der für Milzbrand hochempfindlichen Meeresschweinchen das Wachstum von Bacillus anthracis nicht behindert, das Serum milzbrandresistenter Ratten dagegen kein Wachstum zulässt.

Immunseren von Meerschweinchen, die mit Vibrio metschnikovii immunisiert waren, töteten in vitro diese Keime, nicht aber das Normalserum dieser Tiere. Auch andere Keime, etwa Milzbrandbazillen, werden durch das Vibrionen-Immunserum nicht beeinflusst. Diese Spezifität wird die Ansicht von Hans Buchner widerlegt, der eine allgemeine, unspezifische bakterizide Aktivität des Serums annahm. Die Spezifität der Immunität gegen verschiedene Vibrionen hatte Richard Pfeiffer bereits 1889 festgestellt. Das Ergebnis der Zusammenarbeit von Behring und Kitasato bildet die Grundlage der Lehre von der humoralen Immunität und für die „Blutserumtherapie“. Die Brücke zwischen den zueinander in schroffem Gegensatzt stehenden Lehren von der humoralen und der zellulären Immunität wurde von zwei Arbeiten der Belgier Denys & Lecleff beziehungsweise Denys & Marchand 1895/1896 geschlagen. Erst Almroth Wright und S.R. Douglas (1903,1904) beendeten diesen Streit. Die von ihnen im Serum nachgewiesenen, phagozytosefördernden, thermolabilen Stoffe wurden als Opsonine bezeichnet, Antikörper, welche nach Anheftung an die Bakterien die Phagozytose durch Granulozyten fördern. Damit löste sich der Widerspruch humorale/zelluläre Immunität auf und fanden die vorher gemachte Beobachtungen über lytische Substanzen im Blut ihre Erklärung.

Die Instruktions- oder Matrizentheorie von Linus Pauling (1940) ging von der Annahme aus, dass das Antigen in der Zelle eine Matrize für den sich bildenden Antikörper sei, wobei ein universelles Immunoprotein in Gegenwart des Antigens als Matrize strukturell zu dem spezifischen Antikörper umgeformt werde.

Niels Jerne vertritt wieder eine reine Selektionstheorie, die der Ehrlichschen Seitenkettentheorie nahe steht. Danach wird angenommen, dass sämtliche Immunoglobuline präformiert sind und sich mit eingeführtem Antigen verbinden. Brunet geht einen anderen Weg, er nimmt im Gegensatz zu Jerne an, dass nicht natürliche Antikörper mit dem Antigen reagieren, sondern Zellen selektiert werden.

Diese Theorie setzt auch im voraus, dass während des embryonalen Lebens durch somatische Mutationen die Antigenrezeptoren der Zellen selektiert werden und dass Zellen, die Rezeptoren für körpereigene Antigene besitzen, eliminiert werden. Bereits Ehrlich hatte auf den „Horror autotoxicus“ hingewiesen, wonach keine Antikörper gegen körpereigene Antigene gebildet werden. Um das für die Antikörperbildung erforderliche Wechselspiel zwischen B- und T-Lymphozyten zu beschreiben, wird von Jerne 1974 die Netzwerktheorie des Immunsystems aufgestellt (Nobelpreis, 1984)

[Bearbeiten] Die Geschichte der Entdeckung der T-Lymphozyten

Zwischen 1911 und 1926 wurden Tumorerkrankungen untersucht und dabei festgestellt, dass Lymphozyten wahrscheinlich eine Rolle bei der Abstoßung von körperfremden Gewebe spielen.^[7][8] 1964 wurde es demonstriert, dass kleine Lymphozyten kontinuierlich aus dem Milchbrustgang ins Blut über die sekundären Lymphorgane dann wieder zum Milchbrustgang zurück zirkulieren.^[9] 1968 ist die Rolle der Thymus in Maus Leukämie entdeckt und beschrieben worden.^[10] Mitte der 1960er Jahren war es schon geklärt, dass die Funktionen der B- und T-Lymphozyten sind für ein normal Immunität wichtig. 1975 wurde die phänotypische und strukturelle Separation von zytotoxische und nicht-zytotoxische T-Zellen festgelegt.^[11][12] Im Kontrast zu B-Zell-Antigenrezeptor TCR wird nicht wie Antikörper sekretiert, es dauerte also für die Immunologen länger genügend Proteine für eine strukturelle Untersuchung zu gewinnen. Erst 1976 als Rolf Zinkernagel und Peter Doherty es zeigte, dass die Aktivation des T-Zell-Antigenrezeptors nicht nur die Bindung des Antigens sondern das gleichzeitige Erkennen des MHCs braucht^[13], wurde es möglich erst im Jahre 1982 ein mAb zu generieren die eine spezielle Struktur auf Maus T-Zell-Lymphomen erkannte.^[14] Nach diesem ersten Schritt wurden T-Zell-Klon spezifische Strukturen, T-Zell-Hybridomas und T-Zell-Leukämie-Zelllinien beschrieben^[15][16] die alle dieselbe Struktur aufwiesen, und zwar die TCR-Sruktur. Die erste biochemische und strukturelle Charakterisierung des TCRs hat den Protein als ein 45-50 kDa großes Heterodimer, mit einer α- und einer β-Kette beschrieben.^[17][18] Die Publikationen der mRNA Isolation den Menschen TCRs folgte die der Mäuse, beide stammen aus 1984 wo das Klonen von β-Ketten des Menschen und Maus TCRs beschrieben wurde.^[19][20] Erst nach Experimenten von Klonen das αβ-TCR-Gene wurde es identifiziert, dass es ein zweites dem αβ-TCR ähnlichen strukturelle Charakter besitzende TCR existiert, der ist der γδ-T-Zell-Antigenrezeptor.^[21] In demselben Jahr kam es zum Erkenntnis, dass der T-Zell-Antigenrezeptor im Gegensatz zu B-Zell-Antigenrezeptor den Antigen nicht direkt sondern durch das Binden an MHC erst erkennen kann, hat Steimnetz et.al.^[22]. Zehn Jahre später hat Mak et.al. die CD3 Proteine auf der Zelloberfläche an der Seite der T-Zell-Antigenrezeptors entdeckt und die Funktion beschrieben. TCR Gene können in chromosomale Translokationen mit einbezogen werden die in lymphoide Erkrankungen Onkogene aktivieren. Mit Hilfe molekulare Proben von TCR konnten Gene identifiziert werden die bei der Entwicklung von Leukämien und Lymphomen eine Rolle haben.^[23][24] 1988–89 wurde demonstriert, dass CD8 ein Korezeptor für MHCI ist und dass die Memorie von CD4 und CD8 Zellen kann auch lang nach einer kurzer MHC Bindung auch im Abwesenheit der MHC aufrechterhalten bleiben.^[25][26]

[Bearbeiten] Literatur

• G. A. Holländer: Immunologie, Grundlagen für Klinik und Praxis. 1. Auflage. Elsevier, München 2006, ISBN 3-437-21301-6.
• M. J. Owen, J. R. Lamb: Immunerkennung. Thieme, Stuttgart 1991, ISBN 978-3137541011.
• I. Jahn: Geschichte der Biologie, Theorien, Methoden, Institutionen, Kurzbibliographien. 3. Auflage. Gustav Fischer, Jena 1998, ISBN 3-437-35010-2.
• A. Wollmar, T. Dingermann: Immunologie, Grundlagen und Wirkstoffe, unter Mitarbeit von I. Zündorf. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2189-3.
• Bucher O., Wartenberg H.: Cytologie Histologie und mikroskopische Anatomie des Menschen. 11. vollständig überarbeitete Auflage Auflage. Verlag Hans Huber, Bern, Stuttgart, Toronto 1992, ISBN 3-456-81803-3.
• Munk K.: Grundstudium Biologie Zoologie. Gustav Fischer, Heidelberg, Berlin 2002, ISBN 3-8274-0908-X.

[Bearbeiten] Einzelnachweise

1. ↑ Y. Y. Kong, H. Yoshida, I. Sarosi, H. L. Tan, E. Timms, C. Capparelli, S. Morony, A. J. Oliveira-dos-Santos, G. Van, A. Itie, W. Khoo, A. Wakeham, C. R. Dunstan, D. L. Lacey, T. W. Mak, W. J. Boyle, J. M. Penninger: OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. In: Nature. 397, Nr. 6717, 28. Januar 1999, S. 315–323 (PMID 9950424).
2. ↑ S. Cenci, M. N. Weitzmann, C. Roggia, N. Namba, D. Novack, J. Woodring, R. Pacifici: Estrogen deficiency induces bone loss by enhancing T-cell production of TNF-alpha. In: Journal of Clinical Investigation. 106, Nr. 10, November 2000, S. 1229–1237 (PMID 11086024).
3. ↑ G.M. Spurll, F.L.Owen: A family of T-cell alloantigens linked to Igh-1. In: Nature. Nr. 293, 1981, S. 742-745 (PMID 6974825).
4. ↑ Girardi M.: Immunosurveillance and immunoregulation by γδ T cells. In: J. of Investigative Dermatology. Nr. 126, 2006, S. 25-31 (PMID 16417214).
5. ↑ Tim Mosmann, H Cherwinski, M. W. Bond, M. A. Giedlin, R. L. Coffman: Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. In: Journal of Immunology. 136, Nr. 7, 1986, S. 2348–2357 (Abstract).
6. ↑ Kabelitz D., Wesch D., He W.: Perspectives of γδ T cells in tumor immunology. In: Cancer Research. Nr. 67, 2007, S. 5-8 (PMID 17210676).
7. ↑ J.B.Murphy: Studies in tissue specifity: II. The ultimate fate of mammalian tissue implanted in chick embryo. In: Journal of Experimental Medicine. Nr. 19, 1914, S. 181-186.
8. ↑ J.B.Murphy: Factors of resistance to heteroplastic tissue-grafting:studies in tissue specifity III. In: Journal of Experimental Medicine. Nr. 19, 1914, S. 513-522.
9. ↑ J.L.Gowans, E.J.Knight: The route of re-circulation of lymphocytes in the rat. In: Proc.R.Soc.Lond.B.Biol.Sci.. Nr. 159, 1964, S. 257-282 (PMID 14114163).
10. ↑ J.F.Miller: Immunological function of the thymus. In: Lancet. Nr. 2, 1968, S. 748-749.
11. ↑ P.Kisielow, J.A.Hisrst, H.Shiku, P.C.Beverley, M.K.Hoffman, E.A.Boyse, H.F.Ottgen: Ly antigens as markers for functionally distinct subpopulations of thymus-derived lymphocytes of the mouse. In: Nature. Nr. 253, 1975, S. 219-220 (PMID 234178).
12. ↑ H.Shiku, P.Kisielow, M.A. Bean, T.Takahashi, E.A.Boyse, H.F.Ottgen, L.J. Old: Expression of T-cell differentation antigens on effector cellsin cell-mediated cytotoxicityin vitro. In: Journal of Experimental Medicine. Nr. 141, 1975, S. 227-241 (PMID 1078839).
13. ↑ R.M. Zinkernagel, P.C. Doherty: Restriction of in vitro T-cell mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system. In: Nature. Nr. 248, 1974, S. 701-702 (PMID 4133807).
14. ↑ J.P. Allison, B.W. McIntyre, D. Bloch: Tumor specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody. In: J. Immunol.. Nr. 129, 1982, S. 2293–2300 (PMID 15661866).
15. ↑ L.E.Samelson, R.N. Germain, R.H. Schwatz: Monoclonal antibodies against the antigen receptor on a cloned T-cell hybrid. In: Proc.Nat.Acad.Sci. USA. Nr. 80, 1983, S. 6972-6976 (PMID 6316339).
16. ↑ R.D.Bigler, D.E.Fischer, C.Y.Wang, E.A.Kan, E.A. Rinnooy Kan, H.G.Kunkel: Idiotype-like molecules on cells of human T cell leukemia. In: J.Exp.Med.. Nr. 158, 1983, S. 1000–1005 (PMID 6604124).
17. ↑ O.Acuto, R.E:Hussey, K.A.Fitzgerald, J.P.Protentis, S.C.Meuer, S.F.Schlossman, E.L.Reinherz: The human T cell receptor:appearence in ontogeny and biochemical relationship of alpha and beta subunits on IL-2 dependent clones and T cell tumors. In: Cell. Nr. 34, 1983, S. 717-726 (PMID 6605197).
18. ↑ J.Kappler, R.Kubo, K.Haskins, J.White, P.Marrack: The mouse T cell receptor: comparison of MHC-restricted receptors on two cell hybridomas. In: Cell. Nr. 34, 1983, S. 727-737 (PMID 6605198).
19. ↑ Y.Yanagi, Y.Yoshikai, S.P.Clark, I.Aleksander, T.W.Mak: A human T cell-specific cDNA clone ancodes a protein having extensive homology to immunoglobulin chains. In: Nature. Nr. 308, 1984, S. 145-149 (PMID 6202421).
20. ↑ S.M.Hedrick, D.I.Cohen, E.A.Nielsen, M.M.Davis: Isolation of cDNA clones encoding T cell specific membrane-associated proteins. In: Nature. Nr. 308, 1984, S. 149-153 (PMID 16116160).
21. ↑ M.B.Brenner, J. McLean, D.P.Dialynas, J.L.Strominger, J.A. Smith, F.L.Owen, J.G. Seidman et.al.: Identification of a putative second T cell receptor. In: Nature. Nr. 322, 1986, S. 145-149 (PMID 3755221).
22. ↑ Z.Dembic, W.Haas, S.Weiss, J.McCubrey, H.Kiefer, H. von Boehmer, M. Steinmetz: Transfer of specifity by murine alpha and beta T cell receptor genes. In: Nature. Nr. 320, 1986, S. 232-238 (PMID 2421164).
23. ↑ W.H.Lewis, E.E:Michalopoulos, D.L.Williams, M.D.Minden, T.W.Mak: Breakpoints in the human T cell antigenreceptor alpha chainlocus in two T-cell leukemia patients with chromosomal translocation. In: Nature. Nr. 317, 1985, S. 544-546 (PMID 3876514).
24. ↑ H. Greisser, T.W.Mak: The T cell receptor-structure, function and clinical application. In: Hematol.Pathol.. Nr. 8, 1994, S. 1-23 (PMID 7533968).
25. ↑ A.M.Norment, R.D.Salter, P. Parham, V.H. Engelhard, D.R. Littman: Cell-cell adhesion mediated by CD8 and MHCI class I molecules. In: Nature. Nr. 336, 1988, S. 79-81 (PMID 3263576).
26. ↑ D.Maspoust, V. Vezys, E.J.Wherry, R. Ahmed: A brief history of CD8 T cells. In: Eur. J. Immunol.. Nr. 37, 2007, S. 103-110 (PMID 17972353).

[Bearbeiten] Weblinks

• T-Zell-Leukämie
• Kiel-Klassifizierung der Non-Hodgkin-Lymphome

Dieser Artikel befindet sich derzeit im Review-Prozess. Sag auch dort deine Meinung und hilf mit, den Artikel zu verbessern!