Benutzer:Crazy-Chemist/Arzneistoff2

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Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Tramadol
Andere Namen	IUPAC:(RS,RS)-2-(Dimethylaminomethyl) -1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol Latein: Tramadolum
Summenformel	C16H25NO2
CAS-Nummer	27203-92-5
PubChem	33741
ATC-Code	N02AX02
DrugBank	APRD00028
SMILES	CN(C)CC1CCCCC1(C2=CC(=CC=C2)OC)O
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Opioid-Analgetikum
Fertigpräparate	Tramadol-Mepha® (CH) Tramadol-STADA ® (D) Tramal® (A)
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	263,38 g·mol−1
Schmelzpunkt	180-181 °C [1]
pKs-Wert	9,41 [1]
Löslichkeit	löslich in Wasser
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [2] Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 22 S: keine S-Sätze Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	228 mg·kg−1 (Ratte p.o.)[3]
WGK	2 (wassergefährdend)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tramadol (Handelsnamen u. a. Tramal^®  ; Ersthersteller Grünenthal GmbH) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der vollsynthetischen Opioid-Analgetika, der in der symptomatischen Behandlung von akuten und prolongierten mittelstarken bis starken Schmerzen und bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika eingesetzt wird.

Inhaltsverzeichnis 1 Klinische Angaben 1.1 Anwendungsgebiete (Indikationen) 1.2 Dosierung, Art & Dauer der Anwendung 1.3 Gegenanzeigen (Kontraindikationen) 1.3.1 Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen 1.4 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten 1.5 Anwendung während Schwangerschaft & Stillzeit 1.6 Besondere Patientengruppen (Diabetiker,Nierenkranke) 1.6.1 Niereninsuffizienz 1.6.2 Diabetes mellitus 1.7 Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) 2 Handelsnamen und Darreichungsformen 3 Pharmakologische Eigenschaften 3.1 Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik) 3.1.1 Metabolismus 3.1.2 Toxikologie 4 Sonstige Informationen 4.1 Chemische- und pharmazeutische Informationen 4.2 Geschichtliches 4.3 Situation in Deutschland 4.4 Studien 5 Siehe auch 6 Trivia 7 Literatur 8 Einzelnachweise 9 Weblinks

[Bearbeiten] Klinische Angaben

Tramadol nimmt unter den stark wirksamen Opioid–Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Arzneistoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide typischen Nebenwirkungen hervorruft. Infolge des geringen Suchtpotentials fällt dieser Wirkstoff weltweit nicht unter die Kontrollmaßnahmen von Narkotika; es kann in vielen Ländern rezeptfrei bezogen werden.^[4]

Tramadol, das seit 1976 in der Schmerztherapie Anwendung findet, wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) auf Stufe zwei der Schmerztherapie krebskranker Patienten empfohlen.^[5] Tramadol wird weltweit vermarktet und ist eines der wichtigsten zentralwirksamem Schmerzmittel.

Tramadol ist chiral und ist als Racemat aus (+)-(1R, 2R)- und (-)-(1S, 2S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol im Handel. Das in der Therapie eingesetzte Tramadol-hydrochlorid ist ein partieller Opiat-Agonist, dessen Wirkstärke etwa 1/10 bis 1/5 der des Morphins entspricht, jedoch mit stark reduzierter Opioidwirkung. Tramadol zeigt eine μ-opioide und eine nicht-opioide Wirkung. Die nicht-opioide Wirkung ist eine Inhibierung der spinalen Schmerzleitung durch Wiederaufnahmehemmung der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5HT). Dieses wird durch das (-)-(1S, 2S)-Enantiomer bewirkt, wohingegen das (+)-(1R, 2R)- Enantiomer ein starker μ-Agonist ist und für die opioide Wirkung verantwortlich ist. Die analgetische Wirksamkeit des Tramadols resultiert aus einer synergistischen Kombination beider Enantiomere auf die die beiden Wirkmechanismen verteilt sind. Zusätzlich trägt auch der in vivo durch oxidative Dealkylierung gebildete Hauptmetabolit O-Desmethyltramadol , der eine wesentlich höhere μ -Opioidrezeptor-Affinität besitzt, zur komplexen Gesamtwirkung bei.

[Bearbeiten] Anwendungsgebiete (Indikationen)

Mittelstarke bis starke akute oder prolongierten Schmerzzuständen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika. Bis vor einigen Jahren galt die Lehrmeinung, dass Opioidanalgetika bei der Therapie neuropathischer Schmerzen nicht wirksam seien. Eine Reihe prospektiver Studien hat jedoch in jüngster Zeit belegt, dass Opioide, einschliesslich Tramadol, bei diabetischer Neuropathie, anderen schmerzhaften Polyneuropathien und postherpetischen Neuralgien (w:en:Postherpetic neuralgia PHN) wirksam sind. Üblicherweise besteht die Therapie der postherpetischen Neuralgie in der Gabe von Trizyklischen Antidepressiva und/oder Membranstabilisatoren wie Carbamazepin (Tegretol^®) oder Gabapentin (Neurontin^®). Zusätzlich wurde nun gezeigt, dass auch ein Opioidanalgetikum wie Tramadol die Schmerzen der postzosterischen Neuralgie signifikant senkt. In der pädiatrischen Onkologie ist es besonders wichtig, die Wünsche der Kinder bei der Applikation der Analgetika besonders zu berücksichtigen. Intramuskuläre Injektionen sind bei Kindern kontraindiziert. Ansonsten gilt wie bei Erwachsenen das WHO-Stufenschema.

[Bearbeiten] Dosierung, Art & Dauer der Anwendung

Die Dosierung der Initialdosis beziehungsweise Toleranz beträgt 1,0 bis 1,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Sie wird langsam i.v. injiziert, bei Bedarf erfolgt eine Wiederholung der Gabe. Nach ca. 5 bis 6 Minuten setzt die Wirkung ein; das Wirkmaximum ist bereits nach 20 Minuten erreicht und hält etwa drei bis vier Stunden an. Tramadol gibt es ebenfalls in Tablettenform (Kapseln, Brausetabletten und Retard-Kapseln) und als Tropfen. Verbreitet in der Schmerztherapie sind die Tropfen. Dosierung bei mäßig starken Schmerzen: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren als Einzeldosis: 20 Tropfen (entsprechen 50 mg Tramadol-HCl). Tritt innerhalb von 30 bis 60 Minuten keine Schmerzbefreiung ein, werden noch einmal 20 Tropfen eingenommen. Ist bei starken Schmerzen ein höherer Bedarf zu erwarten, werden als Einzeldosis 40 Tropfen (entsprechen 100 mg Tramadol-HCl) eingenommen. Die Wirkung hält je nach Schmerzen 4-8 Stunden an. Tagesdosen von 160 Tropfen (= 400 mg Tramadol-HCl) sollten nicht überschritten werden.^[6]

[Bearbeiten] Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Tramadol ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Tramadol-Hydrochlorid und den pharmazeutischen Hilfsstoffen; Vergiftungen mit Ethanol, Hypnotika, Analgetika oder Psychopharmaka; während und 14 Tage nach Einnahme von MAO-Hemmern inkl. Selegilin; unkontrollierte Epilepsie und Kinder unter einem Jahr. Tramadol darf nicht zur Drogensubstitution angewendet werden. Obwohl Tramadol ein Opiatagonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken.

[Bearbeiten] Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tramadol kann bei bestimmungsgemäßer Anwendung das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt hauptsächlich bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen psychotrop-wirkenden Arzneimitteln.

[Bearbeiten] Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Tramadol darf nicht zusammen mit Bupropion (Zyban^®) und MAO-Hemmern verwendet werden, es sind schwerwiegende Nebenwirkungen zu erwarten. Bei der Komedikation mit oralen Antikoagulantien - wie zum Beispiel Warfarin - ist Vorsicht geboten, da die blutgerinnungshemmende Wirkung in Einzelfällen durch Tramadol verstärkt wird und Blutungskomplikationen vorkommen können. Die Blutgerinnungsparameter (Quick-Wert oder INR) müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Soweit andere Analgetika in Frage kommen, sind diese vorzuziehen.^[7]

Auf den Konsum von Alkohol sollte während der Behandlung verzichtet werden. Bei der kombinierten Gabe von Tramadol und einem Benzodiazepin muss besondere Vorsicht und eine ununterbrochene Überwachung gewährleistet sein, da beide Stoffgruppen als Nebenwirkung das Atemzentrum dämpfen und so zum Atemstillstand führen können. Bei der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninerg wirkenden Arzneimitteln, wie beispielsweise SSRI-Antidepressiva (Fluoxetin), wird in einzelnen Fällen über ein Serotonin-Syndrom berichtet.^[8][9]

Auch der Konsum illegaler Drogen wie Amphetamin („Speed“) und Kokain können dazu beitragen. Anzeichen dafür sind zum Beispiel übermässiges Schwitzen (Hyperhidrose), Verwirrung, Fieber, Ataxie, eine übermässige Reflexerregbarkeit, Myoklonus und Durchfall. Das Absetzen der Arzneimittel mit serotoninergen Eigenschaften bringt eine rasche Besserung.

Tramadol Injektionslösungen sind inkompatibel wenn sie in der gleichen Spritze mit parenteralen Darreichungsformen von: Diazepam, Diclofenac, Flunitrazepam, Glyceroltrinitrat, Indometacin, DL-Lysinmono(acetylsalicylat), Midazolam, Piroxicam und Phenylbutazon aufgezogen werden; es kommt zur Ausflockung.^[10]

[Bearbeiten] Anwendung während Schwangerschaft & Stillzeit

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B. Soweit in der Schwangerschaft eine Schmerzbehandlung mit Opioiden überhaupt angezeigt ist, ist die Anwendung unbedingt auf die Gabe von Einzeldosen zu beschränken. Tramadol überwindet die Plazentaschranke. Tierstudien mit sehr hochdosierten Tramadol-Präparaten zeigten Auswirkungen auf die Organentwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Vor und während der Geburt gegeben, wird die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht beeinflusst. Beim Neugeborenen kann es zu klinisch unbedeutsamen Veränderungen der Atemfrequenz führen. Eine chronische Einnahme während der gesamten Schwangerschaft ist kontraindiziert, da sie zur Gewöhnung und nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann.

Stillzeit

Etwa 0,1 % der Tramadol-Plasmakonzentration wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte Tramadol nicht während der Stillzeit angewendet werden. Bei einmaliger Anwendung ist eine Unterbrechung des Stillens nicht erforderlich. Bei Langzeitanwendung darf nicht gestillt werden.

[Bearbeiten] Besondere Patientengruppen (Diabetiker,Nierenkranke)

[Bearbeiten] Niereninsuffizienz

Da der Qo-Wert von Tramadol hoch ist (Qo-Wert= 0,6), ist keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Bei vielen Arzneimitteln mit hohem Qo-Wert entstehen renal eliminierte Metaboliten, deren Aktivität nicht immer bekannt ist. Entsprechend ist bei schweren Einschränkungen der Nierenfunktion grundsätzlich Vorsicht geboten.^[11][12]

[Bearbeiten] Diabetes mellitus

Praktisch alle Tramadol- Lösungen und -Tropfen enthalten Saccharose. Die übliche Menge beträgt 0,2 g Saccharose / 1 ml (=40 Tropfen oder 8 Hübe). Dies entspricht 0,02 BE (Broteinheiten).

[Bearbeiten] Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Tramadol führt − besonders bei höherer oraler Dosierung oder zu schneller Injektion − relativ häufig zu Übelkeit und/oder Erbrechen, vermutlich durch die Serotonin Wiederaufnahmehemmung. Eine Komedikation mit einem Antiemetikum als Adjuvans ist empfehlenswert. Nebenwirkungen wie Schwitzen, Sedierung und Verwirrtheit können auftreten, ebenso wie Schläfrigkeit. In therapeutischer Dosierung hat Tramadol wegen seiner geringen μ-Selektivität keinen beachtenswerten Einfluss auf die Atmung und den pulmonalen-arteriellen Blutdruck. Blutdruck und Pulsfrequenz werden ebenfalls kaum beeinflusst.

Bei der Einnahme von mehreren Opioiden wird Tramadol meistens verdrängt, da die meisten anderen Opioide eine höhere Affinität zu den Opioid-Rezeptoren haben.

[Bearbeiten] Handelsnamen und Darreichungsformen

Wichtiger Hinweis: Handelsnamen und Darreichungsformen von Arzneistoffen unterliegen keiner Standardisierung. Sie können sich daher in einzelnen Ländern unterscheiden.

Tramadol-Hydrochlorid wird als Monosubstanz weltweit in über 700 Fertigarzneimitteln in der Darreichungsform von Tropfen , Tabletten, Filmtabletten, Schmelztabletten, Trinktabletten, Brausetabletten, Retardtabletten, Kapseln, Retardkapseln, Injektionslösungen, Suppositorien und Lösungen mit Dosierpumpe vermarktet.^[13]

Nachfolgend einige Beispiele von Handelsnamen: D: Tramadol AbZ^® Tropfen, Tramadolor^® 50 Brausetabletten, Tramadol STADA^® 50 mg Hartkapseln; CH: Tramadol Glaropharm^® Injektionslsg, Tramadol-Mepha^® Supp., Tramal^® Tropfen; A: Tramadolor^® 100 mg Injektionslsg., Tramal^® 50 mg Tropfen, Nycodol^® 100 mg Supp.

Kombinationspräparate mit Tramadol und Paracetamol sind in D und CH als Zaldiar^® Filmtabletten zu 37,5 mg Tramadolhydrochlorid und 325 mg Paracetamol und A: Tilalgin^® Filmtabletten 325 mg/37,5 mg im Handel.

[Bearbeiten] Pharmakologische Eigenschaften

[Bearbeiten] Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

^[14]

[Bearbeiten] Metabolismus

Tramadol wird von Cytochrom P450 Isoenzymen CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert. Es erfährt eine Biotransformation in eine Reihe von Metaboliten vorwiegend durch N- und O-Demethylierung. O-Desmethyltramadol ist der pharmakologisch aktivste Metabolit mit analgetischer Wirkung.

[Bearbeiten] Toxikologie

Im Tierversuch beträgt der sogenannte LD₅₀ Wert bei Mäusen 350 mg·kg^–1 und Ratten 228 mg·kg^–1 bei peroraler, respektive 200 mg·kg^–1 und 286 mg·kg^–1 bei subkutaner Applikation.^[15] Allfällige Symptome bei einer Überdosierung oder akzidentellen Vergiftung sind wie bei anderen Opioidanalgetika: Übelkeit, Erbrechen, Miosis (Pupillenverengung (∅ <2 mm)), Schläfrigkeit, Benommenheit bis Bewusstseinsverlust, Koma, Krämpfe und Atemdepression bis Atemlähmung. Solange der Patient jedoch Schmerzen hat, ist eine Atemdepression fast nicht zu befürchten, denn der Schmerz ist der Antagonist der Atemdepression.

Therapie

Von zentraler Bedeutung ist die Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen, d. h. von Atmung und Herz-Kreislauf-Funktionen. Bei peroraler Vergiftung – insbesondere bei Retard-Präparaten - ist eine Magenentleerung zur Entfernung von noch nicht resorbiertem Tramadol mit anschließender peroralen Verabreichung von Carbo medicinalis (1000 mg/kG Körpergewicht), verteilt auf mehrere Dosen, indiziert. Bei Atemdepression sollte 0,4 mg – 2,0 mg Naloxon i.v., i.m. oder s.c. gegeben werden. Naloxon wirkt als kompetitiver Antagonist, verdrängt also Tramadol von den Opiatrezeptoren und hebt dadurch dessen Wirkung auf. Bei Krämpfen ist Naloxon wirkungslos; es kann Diazepam i.v. angewendet werden. Es muss jedoch die Interaktion Opioid/Benzodiazepin mit dem Risiko einer Atemdepression in Betracht gezogen werden.

[Bearbeiten] Sonstige Informationen

[Bearbeiten] Chemische- und pharmazeutische Informationen

Der chemische Name von Tramadol nach IUPAC-Nomenklatur lautet: 1R,2R)-2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol. Es gehört zur Gruppe der Cyclohexanol-Derivaten und wird bei allen galenischen Formen vorwiegend als Hydrochlorid verwendet. Es enthält ein chirales Zentrum und ist als Racemat aus den beiden Enantiomeren (+)-(1R,2R)- und (-)-(1S,2S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol im Handel. Beim Tramadol-HCl handelt es sich um ein weißes, kristallines, geruchloses Pulver von bitterem Geschmack. Es ist leicht löslich in Wasser und Methanol und sehr schwer löslich in Aceton. Der Schmelzpunkt beträgt 181 °C. Der pH-Wert (1% wässrige Lösung) beträgt 5,4.

[Bearbeiten] Geschichtliches

Die Synthese von Tramadol gelang den beiden Deutschen Kurt Flick und Ernst Frankus. Es wurde 1972 von der Firma Grünenthal GmbH in Stolberg als Patent US 3,652,589 veröffentlicht^[16] und 1976 unter dem Handelsnamen Tramal^® auf den Markt gebracht. Es gibt heute weltweit mehrere Hersteller von Tramadol-Generika. 1995 erfolgte die Einführung des ersten retardierten Tramadol-Präparats gegen mittelstarke Schmerzen (Tramundin retard^®) durch die Firma Mundipharma GmbH in Limburg.

Laut Medupha-Studie 2006 besitzt die Firma Grünenthal GmbH unter den Schmerzmittel-Herstellern die größte Kompetenz und konnte damit ihr Renommée seit 2002 weiter steigern.^[17]

[Bearbeiten] Situation in Deutschland

Aufgrund seiner einfachen Verschreibung und meist ausreichender Wirksamkeit ist Tramadol das bevorzugte Opioid-Analgetikum in Deutschland. Der Grund hierfür kann sowohl in der nach heutiger Lehrmeinung unbegründeten Angst vor starken Nebenwirkungen, als auch im bürokratischen Verschreibungsverfahren, das speziell zu beantragende Betäubungsmittelrezeptformulare erfordert, liegen. Dem hat der Gesetzgeber in Änderungen der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung insofern Rechnung getragen, als die Höchstmengen die auf einmal verodnet werden dürfen, deutlich angehoben wurden und sich der „Rezeptformalismus“ vereinfachte. Trotzdem zeigen neuere Erhebungen, dass nur ein Teil aller Ärzte für Allgemeinmedizin BtmG-Rezeptformulare besitzt^[18]. Siehe auch hier.

[Bearbeiten] Studien

• Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Pain. 2003 Jul;104(1-2):323-31)
• Tramadol disposition in the very young: an attempt to assess in vivo cytochrome P-450 2D6 activity (British Journal of Anaesthesia 95 (2): 231–9 (2005)(PDF)
• Neuropathic pain: a practical guide for the clinician (CMAJ. 2006 Aug 1;175(3):265-75)
• The enantiomers of tramadol and its major metabolite inhibit peristalsis in the guinea pig small intestine via differential mechanisms BMC Pharmacol. 2007; 7: 5.

[Bearbeiten] Siehe auch

• Schmerz
• Schmerztherapie
• Opioid
• Analgetikum
• Zentraler Schmerz

[Bearbeiten] Trivia

• Rapper Russell Jones (a.k.a. Ol’ Dirty Bastard) starb an einer Überdosis von Kokain und Tramadol am 13. November 2004.^[19]

[Bearbeiten] Literatur

• Ernst Mutschler et al.: Mutschler - Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 8. Auflage. Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001, ISBN 3-8047-1763-2.
• Hermann J. Roth: Medizinische Chemie : Targets und Arzneistoffe ; 157 Tabellen. Dt. Apotheker-Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 3-7692-3483-9
• WHO: Cancer Pain Relief: With a Guide to Opioid Availability. World Health Organization, 1996, ISBN 9-2415-4482-1

[Bearbeiten] Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Crazy-Chemist bei DrugBank
2. ↑ ^{a b} Sicherheitsdatenblatt für Tramadol-Hydrochlorid – Sigma-Aldrich 09.12.2007
3. ↑ Tramadol bei ChemIDplus
4. ↑ Tramadol Legal Status by Erowid
5. ↑ Cancer Pain Relief der WHO
6. ↑ Rote Liste: Fachinformation Tramadol
7. ↑ Scher ML, et al. Potential interaction between tramadol and warfarin. Ann Pharmacother 1997; 31: 646–7
8. ↑ Woggon, Brigitte (2005) Behandlung mit Psychopharmaka (2. Auflage). Bern: Hans Huber. ISBN 3-456-83538-8
9. ↑ Serotonin-Syndrom mit Fluoxetin plus Tramadol,JOURNAL OF THE ROYAL SOCIETY OF MEDICINE, Volume 92; September 1999((PDF engl.)
10. ↑ Abanmy NO, et al. Compatibility of tramadol hydrochloride injection with selected drugs and solutions. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1299–1302
11. ↑ Tramadol bei Dosing
12. ↑ Taeschner W, Vozeh S. Pharmacokinetic drug data. In: Speight TM, Holford NHG, editors. Avery´s Drug Treatment. 4th ed. adis International; 1997. Appendix A: p. 1629-64.
13. ↑ Pharmavista - Datenbank Internationale Fertigarzneimittel
14. ↑ W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. URBAN & FISCHER, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.
15. ↑ The Merck Index 14th Edition(Lagler).
16. ↑ US Patent US 3,652,589
17. ↑ Medupha-Studie 2006
18. ↑ Heinz Lüllmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie. 16. Auflage. Thieme, Stuttgart 2006, ISBN 3-13-368516-3, S. Seite 276.
19. ↑ Zahlaway, Jon. „Autopsy shows ODB died of accidental drug overdose“, LiveDaily, 15. Dezember, 2004. Zugriff am 2007-01-13. 

[Bearbeiten] Weblinks

• Tramadol bei Erowid (englisch)
• Die Lage der Schmerztherapie in Deutschland: Stand Dezember 2006 von Dr. Dietrich Jungck] (PDF 147 KB)
• Cancer Pain Relief. Second Edition. With a guide to opioid availability (WHO, 1996) (PDF 1,84 MB])
• FDA Information Tramadol
• Deutsche Schmerzliga e.V.

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