Gentherapie
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Mit Gentherapie bezeichnet man das Einfügen von Genen in Zellen eines Individuums zur Behandlung von Erbkrankheiten bzw. Gendefekten. Durch die Einführung dieser Gene kann ein genetischer Defekt kompensiert werden. Ein genetischer Defekt liegt vor, wenn bei einem Lebewesen ein Gen fehlt oder eine Mutation enthält, die dazu führt, dass das Genprodukt nicht gebildet wird oder seine Funktion nicht richtig ausüben kann.
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[Bearbeiten] Prinzip
Bei einer Gentherapie werden dem Körper einige Zellen entnommen. Diese Zellen erhalten das neue (therapeutische) Gen und werden anschließend wieder in den Körper eingebracht (ex vivo). Durch den Einsatz von Vektoren kann eine Gentherapie aber auch direkt im Körper erfolgen (in vivo). Für die Anwendung der Gentherapie ergeben sich verschiedene Beschränkungen:
- Gentherapie kann nur auf ein einzelnes gestörtes Gen („monogene Fehlfunktion“) angewandt werden, das außerhalb des Körpers bereits als intakte, klonierte Version vorliegt.
- Gentherapie wird nur an somatischen (nicht die Keimbahn betreffenden) Zellen durchgeführt, damit die neue genetische Information nicht an die Kinder des behandelten Individuums weitergegeben werden kann. Dieses ist eine ethische (Selbst)beschränkung, keine medizinisch notwendige.
Derzeit beschränken sich gentherapeutische Ansätze in der Praxis auf zwei verschiedene Zelltypen: zugängliche Stammzellen und langlebige, ausdifferenzierte, postmitotische Zellen. Je nach Zelltyp kommen verschiedene Methoden der Gentherapie zum Einsatz. [1]
[Bearbeiten] Methoden
Für den ungezielten Transfer gibt es verschiedene Methoden, um ein therapeutisches Gen in eine Zelle zu transportieren:
- Transfektion (chemisch): Die therapeutischen Gene und eine elektrisch geladene Verbindung (z. B. Calciumphosphat) werden zu den Zellen gegeben. Die elektrisch geladene Verbindung stört die Struktur der Zellmembran, wodurch die neue DNA ins Zellinnere gelangen kann. Die Chancen für einen erfolgreichen Einbau der DNA stehen mit dieser Methode bei 1:1000 - 1:100.000 .
- Transfektion (physikalisch): Die Mikroinjektion bietet hohe Chancen für einen erfolgreichen Einbau des Gens (ca. 1:5), jedoch muss jede Zelle einzeln behandelt werden.
- Transfektion (physikalisch): Bei der Elektroporation macht ein Stromstoß die Zellmembran vorübergehend durchlässig, so dass die neue DNA in die Zelle eindringen kann. Bei dieser Methode können jedoch die Zellen stark geschädigt werden.
- Transfektion (physikalisch): Mit der Particle gun werden kleine Goldkügelchen in die Zelle geschossen, auf deren Oberfläche die therapeutischen Gene haften. Vorteil: Das importierte Gen wirkt exakt an der richtigen Stelle ohne toxisch zu sein. Nachteil: Auch diese Methode kann schwere Zellschäden hervorrufen.
- Transduktion: Hierbei bringt ein Virus das therapeutische Gen in die Zelle (in vivo). Diese Methode eignet sich für die klinische Behandlung am besten. Nachteil: Durch die (noch) geringe Effizienz des Gentransfers sind oft hohe Dosen des viralen Vektors notwendig. Das kann zu entzündlichen Reaktionen im Körper führen. Die Effizienz konnte in den letzten Jahren so weit gesteigert werden, dass erfolgreiche Behandlungen möglich wurden.
Körperzellen, die für eine Gentherapie mit Retroviren als Vektor in Frage kommen, müssen bestimmte Anforderungen erfüllen:
- Sie müssen widerstandsfähig genug sein, um die „Infektion“, besonders aber die Entnahme aus und die Wiedereinpflanzung in den Körper zu überstehen
- Sie müssen leicht entnehmbar und wieder einsetzbar sein
- Sie sollten langlebig sein, damit sie das neue Protein über lange Zeit hinweg produzieren können
Folgende Zelltypen haben sich als geeignet erwiesen:
- Hautzellen: Fibroblasten aus der Lederhaut (nicht mehr aktuell)
- Leberzellen
- T-Zellen: T-Lymphocyten (zirkulierende weiße Blutkörperchen) sind für die zelluläre Immunantwort zuständig. Das Fehlen des Gens für Adenosindesaminase (ADA), das zu einem „schweren kombinierten Immundefekt“ (SCID) führt, wird durch entsprechende Behandlung dieser Zellen therapiert. Eine weitere Therapiemöglichkeit ist ein Defekt in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren, X-SCID.
- Knochenmarksstammzellen: Sie produzieren die roten und weißen Blutkörperchen. Durch Gentherapie der seltenen Stammzellen lassen sich genetisch bedingte Krankheiten des Blutes und des Immunsystems behandeln. So ließe sich z. B. die Beta-Thalassämie (ein Mangel an β-Globin führt zu Blutarmut) durch Einbau einer „Verstärkersequenz“ in Stammzellen behandeln.
In Deutschland wurden seit September 2002 alle klinischen Studien mit retroviralen Genvektoren wegen der aufgetretenen Nebenwirkungen zeitweilig ausgesetzt und hinsichtlich ihrer Sicherheit neu bewertet.
[Bearbeiten] Anwendungen am Patienten
In der von The Journal of Gene Medicine bereitgestellten Datenbank Gene Therapy Clinical Trials Worldwide werden 1347 klinische Studien gelistet, die bisher genehmigt wurden [2](Stand 2008).
[Bearbeiten] Therapie von SCID
Am 14. September 1990 wurde von Ärzten des US-amerikanischen Bundesgesundheitsinstituts an einem vierjährigen Mädchen die weltweit erste gentherapeutische Behandlung durchgeführt. Die Patientin Ashanti DeSilva litt an einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID), eine sehr seltene Krankheit (Inzidenz 1:100.000), verursacht durch einen schweren Defekt sowohl des T- als auch des B-Lymphozytensystems. Bei von diesem Defekt betroffenen Patienten ist das Immunsystem in seiner Funktion erheblich bis vollständig beeinträchtigt, d. h. es gibt wenig oder gar keine Immunantwort - schon eine Erkältungskrankheit kann für die Kinder den Tod bedeuten. Die Gentherapie, die aufgrund der begrenzten Lebensdauer der Leukozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden muss, ermöglicht den Patienten ein Leben ohne strikte Quarantäne. Der Gentherapie an Ashanti DeSilva ging ein dreijähriges Genehmigungsverfahren voraus.
Die von den Symptomen her identische Erkrankung X-SCID, die auf Grund von Mutationen in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren auftritt (γc, CD132), wurde ebenfalls mit einem gentherapeutischen Ansatz von Alain Fischer in Paris behandelt. Nachdem die Behandlung zunächst größtenteil erfolgreich verlief, traten bei einigen Patienten nach einiger Zeit Leukämien auf (näheres siehe X-SCID).
[Bearbeiten] Einzelnachweise
- ↑ Cavazzana-Calvo M, Fischer A.: Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? J Clin Invest. 2007 Jun;117(6):1456-65. Review.PMID 17549248
- ↑ The Journal of Gene Medicine Clinical Trial site
[Bearbeiten] Literatur
- Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Übersichtsdatenbank über die bisher durchgeführten und laufenden klinischen Gentherapiestudien
- Scientific American, November 1990, Inder M. Verma, "Gene Therapy"
- D.T. Suzuki, A.J.F. Griffith, J.H. Miller, R.C. Lewontin, "Genetik", VCH Verlag, 1991
- Benjamin Lewin, "Genes V", Oxford University Press, 1994
- Deutsches Ärzteblatt 2003; 100: A 314–318 [Heft 6]
- Human Gene Therapy, September 2005, 16:1014, "Gendicine: The First Commercial Gene Therapy Product" ([1] und [2])
- A.M. Raem, R.W. Braun, H. Fenger, W. Michaelis, S. Nikol, S.F. Winter, "Genmedizin, Eine Bestandsaufnahme", Springer-Verlag 2001
- Stellungnahme der DFG zur Entwicklung der Gentherapie, Dezember 2006 (PDF)
- Baum C et.al., Side effects of retroviral gene transfer into hematopoietic stem cells., in Blood, 101/2003, S.2099–114.
- Horn PA et.al., Stem cell gene transfer--efficacy and safety in large animal studies. in Molecular Therapy, 10/2004, S.417–31.
[Bearbeiten] Siehe auch
[Bearbeiten] Weblinks
- Erfolgreiche Gentherapie in Frankfurt am Main (pdf)
- Süddeutsche Zeitung: Wer wann was wusste - Medienkrimi um Todesfall nach Gentherapie
- Tückische Gentherapie? - Ein therapeutisches Gen steht unter Krebsverdacht und eine Jubelmeldung über eine erfolgreiche Gentherapie löst einen Medieneklat aus Telepolis
- Die Gentherapie wird langfristig erfolgreich sein Interview mit Christopher Baum - Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie - im Online-Magazin sciencegarden
- Rexin-G(TM), the World's First Tumor-Targeted Gene Therapy Vector, Stymies Metastatic Cancer (engl.)
