メチルフェニデート

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メチルフェニデート (Methylphenidate, MPH) はナルコレプシーならびに18才未満の注意欠陥多動性障害（ADHD）患者に対して使われる、アンフェタミンに類似した中枢神経刺激薬である。慢性疲労症候群といった症状に対しても効果があるとされる。日本ではリタリン® (Ritalin®)とコンサータがメチルフェニデートを含む医薬品である。 日本におけるリタリンの適応症はナルコレプシーのみである。コンサータの適応症は18才未満のADHDのみである。尚ナルコレプシーの診断には脳波などの厳格な検査が必要。

目次 1 歴史 2 効果 3 異性体 4 副作用など 4.1 長期間の使用による影響 4.2 成長に対する影響 4.3 死亡の危険 4.4 遺伝子への影響・発がん性 5 批判 5.1 過剰な処方 5.2 「ドラッグ」としてのリタリン 6 関連項目 7 参考文献

[編集] 歴史

メチルフェニデートはチバ社（Ciba Pharmaceutical Company, 現ノバルティス社 (Novartis)）によって1954年に特許が取得され、当初はアメリカにおいて、うつ病、慢性疲労、ナルコレプシーなどの治療薬として定められていた。1960年代の初頭に、当時、多動症や微細脳機能障害 (minimal brain dysfuncton, MBD) として知られていた ADHD の子供に対して使用され始めた。今日ではメチルフェニデートは世界で最も一般的に認められている ADHD の治療薬である（ただし日本で販売されているリタリンの適応症には ADHD は含まれていない）。概算ではメチルフェニデートの 75% 以上は子供に処方されており、男児は女児の4倍の量である。1990年代には、特にアメリカ合衆国において、メチルフェニデートの生産量・処方量は著しく上昇した。ADHD がより理解され、医療や精神医療の分野でより一般的に受け入れられるようになったためである。

最も有名な商品であるリタリンはアメリカ合衆国で生産されているが、メチルフェニデートはメキシコやアルゼンチンの契約薬品製造メーカーにおいても製造されており、ノバルティスがリタリンの名で販売している。アメリカ合衆国では、メチリンなど様々なメチルフェニデートのジェネリック医薬品がいくつかの製薬会社によって販売されている。リタリンは日本をはじめ、イギリス、ドイツなどヨーロッパ諸国でも販売されているが、8割以上はアメリカで消費されている。

2000年4月にアメリカ合衆国で認可されたコンサータ® (Concerta®) は1日1回服用型の徐放性のメチルフェニデート製剤である。研究によって、コンサータのような長期作用型の調合は、速放性の処方と同等かそれ以上の効果があることが示されている^[1][2][3][4]。処方できる医師や薬局を限定する登録制にするなど流通を管理する仕組みの導入を完了したことにより、日本においても2007年12月19日よりコンサータがヤンセンファーマより発売開始となった。

日本におけるリタリンの使用について、1998年4月には千葉県の女医が長男の受験勉強用に500錠を譲渡、2002年8月には愛知県女性(19歳)がインターネット経由での不正販売、2003年3月にはインターネットオークションでの競売などのように、過去よりリタリンの不正譲渡や不正販売、依存の問題はあった^[5]が、これらの問題が一般に表面化したのは、2007年9月に報道されたリタリン依存者の自殺がきっかけである。

2007年9月18日、リタリンの依存に陥った男性が2005年1月に自殺していた事が報道された。 9月18日、リタリンを必要の無い患者に不適切に処方していた疑いがあるとして、歌舞伎町にある東京クリニックを東京都と新宿区が立ち入り検査した。東京クリニックについては、以前からネット上で患者の要求どおりリタリンを安易に処方すると話題になっていた。 この報道がきっかけとなり、ノバルティスはうつ病をリタリンの適応症から外す考えを固め、2007年10月26日に厚生労働省によって正式に適応症から外されることとなった。また、ノバルティスは、リタリンの薬物依存を防ぐべく流通を規制する考えを固め、2008年1月以降は、処方できる医師を専門医のみとして登録制となった。

[編集] 効果

メチルフェニデートは中枢神経刺激薬である。ADHD を持つ子供には鎮静効果があり、衝動的行動や行動化の傾向を軽減し、学校生活や他の作業に集中できるようにする。ADHD をもつ大人の多くは、メチルフェニデートによって仕事に集中したり、生活にメリハリをつける能力が向上させることができる。

また、ナルコレプシーの睡眠発作に効果があり、日中の異常な眠気を抑え正常な日常生活が送れるようにする。ナルコレプシー患者の多くはメチルフェニデートによって日中の異常な眠気・居眠りが抑えることができる。

メチルフェニデートはデキストロアンフェタミンに比べ副作用が少ないことが知られている^[6]。

メチルフェニデートによる ADHD の症状改善の作用機序は詳しくは知られていない。ADHD は脳内のドパミンの不均衡によって起こると考えられている。メチルフェニデートはドパミンの再吸収阻害剤として働くとされる。すなわち、シナプス間隙からドパミンを神経細胞内に再取り込みするトランスポーターをブロックすることにより、シナプス間隙のドパミンの量を増加させる^[7]。

日本ではメチルフェニデートは第1種向精神薬に指定されている。アメリカ合衆国では、医療用途は認められるが、濫用の可能性の高い薬物を示すスケジュール II の規制物質に分類されている。国際的には向精神薬条約 (Convention on Psychotropic Substances) でスケジュール II の薬剤である^[8]。濫用目的では次のように使われる。メチルフェニデートの錠剤を砕いて鼻から吸引すること（いわゆる「スニッフィング」）により血液中に急速に吸収され、ドーパミントランスポーターの阻害を促進し、結果として「ハイ」な気分になる。このようにして使用する場合、リタリンの効果はコカインやアンフェタミンなどに近く、薬物依存症を誘発しやすい（後述リタリン#ドラッグとしてのリタリン参照）。処方された量を経口で服用する場合は濫用的摂取に比べると依存のリスクは低く、「ハイ」な状態になることもまれである（ただし副作用として、頻度不明の興奮が報告されている）。

アメリカ合衆国においては血液中への薬剤の放出が穏やかな徐放型（SR 型）の製剤がよく用いられているが、こちらは濫用性が一般的な錠剤（IR 型）より低いと言われており、覚せい剤などの麻薬類と同様、血中濃度の急激な上昇と濫用の関連が考えられる。日本では現在 IR型の製剤としてリタリン、SR型の製剤としてコンサータが流通している。

また、がん患者の苦痛を和らげる目的でモルヒネが使用されることがあるが、がんによる倦怠感とモルヒネの副作用である眠気の除去（緩和医療）を目的として、以前はリタリンが広く使われていた^[9][10]。

[編集] 異性体

リタリンを含む大部分の製品はデキストロメチルフェニデートとレボメチルフェニデートの 50:50 のラセミ体を含むが、メチルフェニデートはデキストロ体のみが薬理活性を持つエナンチオマーである。一部の国ではフォカリン® (Focalin®) など、純粋なデキストロメチルフェニデートを含む製品も流通している。これは即効性を持ち、異性体の混合物よりもより速く身体に吸収され、ピーク濃度に達する時間や排出時間もより短いと評されている。

薬学的性質や有効性におけるメチルフェニデートのデキストロおよびレボ異性体の関係はアンフェタミンに類似しており、レボアンフェタミンの方がより効果が高いと考えられている。

[編集] 副作用など

メチルフェニデート服用の一般的な副作用として、不眠傾向、食欲低下、不安増大、神経過敏、消化管症状、頭痛、口渇、目のかすみ、嘔気、肝機能障害、中止時の悪性症候群などがある。

[編集] 長期間の使用による影響

1990年代以前にはメチルフェニデートの長期的な使用は一般的ではなかったため、神経に及ぼす長期的な影響は詳しく検討されていなかった。理論的には、アンフェタミンで示されているように、長年にわたる使用によってドーパミン神経系が恒久的な損傷を受ける可能性がある^[要出典]。

2005年の報告では、ラットに長期間メチルフェニデートを投与すると、投与を中止した後にも報酬に関連した行動に変化がみられ、神経に可塑的な変化が生じていることが推測された^[11]。ヒトにおいても認知機能に対する同様の影響があるかどうかは、現在のところ不明である。

2005年の研究では、2年間の服用によって、成長、バイタルサイン、健康診断（尿検査、血液検査、電解質分析、肝機能検査を含む）などの臨床的所見に大きな影響はみられなかった^[12]。

2002年の研究では、ADHDの小児について10年間にわたり頭部MRIを追跡調査したところ、メチルフェニデート服薬群と非服薬群において大脳皮質の容積に差は生じなかったという^[13]。

[編集] 成長に対する影響

成長に対する影響に関する調査も行われており、身長の増加率をわずかに減少させることが見出されている^[14]。思春期から青年期には平均に戻るという研究結果もある^[15][16]。

2006年5月２日付Health Day Newsでは、過去の文献を再評価した結果、薬の服用停止や年齢と共に成長が取り戻せるかどうか判定できなかったと報じている。

[編集] 死亡の危険

リタリンが子供の死因となっていることが検死官により報告されている。^[要出典] メチルフェニデートの長期使用による死亡という息子の死亡証明書を受け取ったローレンス・スミス氏は、Webサイト( http://www.ritalindeath.com/ )を作成し、詳細を報告している。これによると、FDA MedWatchに報告された1990年から2000年の間におけるメチルフェニデートによる死亡者は186人である。なお、2006年2月10日付毎日新聞夕刊にて日本で報じられた、FDAに報告された死亡したメチルフェニデート服用者数は、子供19人を含む25人である。だだし、フェニデートによる死亡するメカニズムが明らかにされておらず疑問を持つ人も多い

[編集] 遺伝子への影響・発がん性

2005年、エルゼイン (El-Zein)らは、12人の小児に標準的な量のメチルフェニデートを３ヵ月間投与したところ、全員に染色体の変異が起こされていたと報告し、染色体異常はがんと関連することから、規模が小さすぎるため有意な結論は出せないものの、メチルフェニデートの発がん性について検討が必要であるとしている^[17]。

しかし、上記研究は、規模が極めて小規模である、対照群（非投与群）について検討していないなどの問題を指摘されており、メチルフェニデートの変異原性について否定的な研究結果もあり、発がん性については現段階では推測の域を出ない。2003年の研究では、D-メチルフェニデート、L-メチルフェニデート、DL-メチルフェニデートのマウスに対する発がん性の有無が検討され、これらの化合物はいずれも遺伝毒性および染色体異常誘発性を持たず、人間に対して発がんの危険はないと結論付けられている^[18]。また、143,574人の医療記録に基づいた研究においても、メチルフェニデートによって癌罹患率は増加しないことが報告されている^[19]。

[編集] 批判

[編集] 過剰な処方

使用者が年々増加しているため、子供に対して中枢神経刺激薬を使って治療することに対する異論もある。メチルフェニデート投与に批判的な人は、アメリカにおいて特に子供に対して過剰に処方されており、健康な子供の創造性や知性を奪っていると主張している。

しかしながら、メチルフェニデートが過剰処方されているという批判には根拠がない可能性がある。ADHD の発生率は人口の 3－5% 程度であり、アメリカでリタリンを服用している子供の数は 1－2% と見積もられる^[20]。また、過剰に処方されている場合もあれば、逆に不足している場合もあるという意見もある。すなわち、メチルフェニデートを服用している子供のうちいくらかは投与量が不十分であり、逆に、より多数の子供は服用しなくとも症状が改善されるかもしれない、ということである。

2003年の研究では、メチルフェニデート投与を受けた読字障害の小児は、成人後にアルコールなどの薬物を濫用する割合が、健康な小児と差がないことが示されており^[21]、メチルフェニデートが薬物依存を惹起するという説とは矛盾している。

[編集] 「ドラッグ」としてのリタリン

中枢神経刺激剤として医師の処方があれば合法的に入手可能であるメチルフェニデート（日本ではほぼ全てリタリン®）は、薬物乱用者（リタリンを常用する者をリタラー、リタリンをビタミンRと称するというスラングがある）が本錠欲しさのために詐病愁訴（ナルコレプシーやADHDなど本来の適応症名を医師に対して申告、「演技」する）で処方箋を得るケースがある。医師の処方を通さず個人間やインターネットオークションなどで錠剤が売買されるケースすらあり、麻薬及び向精神薬取締法、薬事法違反で逮捕者が出る事件も発生している[1]。さらには「リタリンを容易に処方する医師・病院」情報が出回る始末である。リタリンには「合法覚醒剤」のイメージがついてしまっているが、当然のことながら医師による処方に従って、規定量を逸脱した量を服用した場合、上記のような予期せぬ副作用や後遺症、そして薬物耐性による服用量の無尽蔵な増大、長期にわたる自発的に中断不可能な連用をきたしかねない。

[編集] 関連項目

[編集] 参考文献

1. ^ Steele, M., et al. (2006). "A randomized, controlled effectiveness trail of OROS-methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in Attention Deficit-Hyperactivity Disorder". Can J Clin Pharmacol. 2006 Winter;13(1):e50-62. Full Text (PDF)
2. ^ Pelham, W.E., et al. (2001). "Once-a-day Concerta methylphenidate versus three-times-daily methylphenidate in laboratory and natural settings". Pediatrics. 2001 Jun;107(6):E105. DOI: 10.1542/peds.107.6.e105
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10. ^ 『臨床緩和ケア』 青海社、2004年。ISBN 978-4902249071。の「表４ モルヒネの副作用対策薬剤」に取り上げられている
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20. ^ The New Yorker. 2 February 1999. "Running from Ritalin". PDF
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ノバルティス ファーマ株式会社によるリタリン添付文書