Genetica dei Sardi

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Marcatori del cromosoma Y ereditati nella linea paterna consentono la ricostruzione della storia naturale sulla base delle mutazioni via via acquisite.

La genetica della popolazione umana sarda consiste nello studio del pool genico degli attuali abitanti dell'Isola con due principali obiettivi. Il primo ha uno scopo prettamente scientifico e culturale ed è quello di ricostruire la storia naturale della popolazione. Essa consiste nella comprensione dell'entità, dei tempi e delle modalità della fondazione unitamente alle successive o concomitanti dinamiche demografiche e evolutive. L'altro è invece applicativo ed ha la finalità di comprendere le cause genetiche di alcune patologie sfruttando alcune peculiarità della popolazione sarda, che la rendono di elezione per studi che prevedono l'utilizzo di isolati genetici. Entrambi gli obiettivi sono perseguiti attraverso lo studio molecolare di marcatori del DNA di individui della popolazione mediante un approccio multidisciplinare che coinvolge biologi, medici, naturalisti, statistici, bioinformatici, biotecnologi, archeologi, antropologi e paleontologi.

[modifica] Evoluzione e Demografia

[modifica] Fondazione

Un bronzetto nuragico: più di 3000 anni fa la Sardegna vede la nascita di una straordinaria ed originale cultura autoctona: la civiltà nuragica.

Il numero di mutazioni accumulate in regioni cromosomiche non ricombinanti, è stato impiegato come orologio molecolare. L'interpretazione dei risultati farebbe risalire in modo lineare la popolazione sarda attuale da una popolazione ancestrale fondatrice che potrebbe aver raggiunto l'Isola in più ondate durante il Paleolitico superiore^[1]. I geni dei sardi si inquadrano perfettamente nell'ambito del pool genico europeo con grosse differenze però in termini di

• frequenze geniche (per lo più dovuti a effetto del fondatore e deriva genetica casuale). Ad esempio l'aplotipo I-M26 del cromosoma Y, presente anche nella penisola iberica (1-7%) ha in Sardegna frequenze fino oltre il 30%.
• presenza di sottotipi sardo-specifici (da imputarsi a mutazioni occorse nell'isola dato il lungo tempo intercorso dalla fondazione ad oggi). Ad esempio, l' aplotipo R-M18 è esclusivo della Sardegna e origina per acquisizione di una mutazione dall'aplogruppo più antico R-M173.

Albero filogenetico che correla mutazioni bialleliche nella regione non ricombinante del cromosoma Y

[modifica] Dimensione della popolazione ancestrale

L'elevata variabilità genetica implica un numero rilevante di linee fondatrici. L'archeologia indica che la taglia effettiva della popolazione sarda sia stata molto importante relativamente alle altre aree geografiche coeve. Le grandi crisi demografiche medievali infatti non hanno potuto cancellare la struttura della popolazione come è successo ad esempio nella vicina Corsica^[2]. Tra la popolazione sarda è presente in altre frequenze l'aplotipo R1b caratterizzato dai marcatori SNP e STR, presente in tutta la Spagna, nei Paesi Baschi, in Galles e Irlanda e in Corsica e toscana.

[modifica] Selezione

Le frequenze di alcuni geni sono stati influenzati dalla presenza della selezione operata dal plasmodium, l'agente infettivo della malaria che, durante il suo ciclo vitale parassitizza i globuli rossi del sangue dell'uomo e le ghiandole salivari della zanzara. La selezione ha agito aumentando la frequenza di geni che possono causare l'insorgenza di α- e β-talassemie o del favismo attraverso un processo noto come polimorfismo bilanciato.

[modifica] Struttura della popolazione

Presenza di alta variabilità interindividuale, ma bassa variabilità tra subpopolazioni geografiche o linguistiche^[3]. Questa assenza di substruttura rende la popolazione ottimale per lo studio e la comprensione delle cause genetiche di patologie a eziologia ancora ignota, soprattutto di quelle che presentano alta incidenza nell'Isola, come le malattie autoimmuni diabete e sclerosi multipla. Infatti una casistica maggiore di individui affetti si può ottenere in una popolazione vasta e omogenea. Tale caratteristica della popolazione sarda non è però unanimemente accettata. Infatti, precendenti studi hanno evidenziato una elevata variabilità tra subpopolazioni geografiche o linguistiche ^[4], mentre l'intera popolazione sarda presenterebbe livelli di eterogeneità paragonabili a quelli delle popolazioni continentali ^[5], Solo alcune sottopopolazioni (ad esempio l'Ogliastra) caratterizzate da un elevato grado di isolamento e di omogeneità, sarebbero proprie a questo scopo ^[6]

[modifica] Flusso genico

L'omogeneità della popolazione contrasta con fenomeni di flusso genico localizzato (dalla Spagna, dall'Africa, ecc.). I dati genetici sono consistenti con un effetto assai blando in termini di flusso genetico operato dai popoli colonizzatori delle epoche neolitiche e storiche.

[modifica] Malattie genetiche frequenti

• Diabete di tipo I
• Malattia di Wilson
• Sclerosi multipla
• Thalassemia beta39
• APECED

[modifica] Sclerosi multipla

La Sclerosi multipla OMIM#126200 è una patologia autoimmune che colpisce il sistema nervoso e che è diffusa soprattutto tra le popolazioni europoidi. La incidenza di questa patologia tra i Sardi è elevata e comparabile solo con quella delle popolazioni nord-europee. Questo contrasta con l'ipotesi di un cline di incidenza nord-sud in Europa che potrebbe essere correlato ad un qualche fattore ambientale eziologico ancora sconosciuto. Inoltre, dall'analisi della ricorrenza della malattia nei fratelli di numerosi pazienti, unitamente ad altri elementi epidemiologici o di rischio quali il sesso, l'eta di esordio, il luogo di nascita e la presenza di altri familiari affetti oltre i fratelli si è osservato un maggior rischio di incidenza nei fratelli dei pazienti rispetto alla popolazione generale. In aggiunta, per valutare la presenza di familiarità tra pazienti non imparentati, 11 individui provenienti da un singolo paese sono stati correlati genealogicamente tra loro mediante pedigree, rivelando che discendevano tutti da sole 3 coppie di antenati^[7]. In generale l'aumento della incidenza tra persone che condividono parte del patrimonio genetico starebbe ad indicare un effetto genetico nella manifestazione della malattia. Queste evidenze suggeriscono che geni di suscettibilità alla sclerosi multipla fanno parte del pool genico dei Sardi sulla base della ipotesi di una condivisione di varianti genetiche per discesa da comuni progenitori.

[modifica] Longevità

In Sardegna è presente un'intensa attività di ricerca sulla genetica che coinvolge la popolazione (caratterizzata da un patrimonio genetico omogeneo) e che riguarda sostanzialmente due progetti:

• Progetto "ProgeNIA" - Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici legati all'invecchiamento, e di malattie complesse^[8];

• Progetto "AKeA" - Studio dei marcatori della salute e della longevità dei Sardi.

• Attività svolta dalla SHARDNA s.p.a (http://www.shardna.com/)

Il Progetto "ProgeNIA", iniziato nel novembre del 2001^[9], è nato dalla collaborazione tra il Consiglio Nazionale delle Ricerche, il National Institute of Aging degli Stati Uniti (che lo finanzia interamente) ed il National Institute of Health (NIA-NIH); vede la partecipazione attiva degli abitanti di Lanusei, Ilbono, Arzana ed Elini (doveva concludersi entro il 2005, ma è stato rifinanziato fino al 2011)^[10].

"Gli studi del Progetto Progenia ... mirano a identificare i geni e i fattori ambientali responsabili dell'invecchiamento dell'uomo."^[11] ed hanno portato alla scoperta dell'esistenza di "una relazione tra adiposità, circonferenza della vita e quantità di insulina presente nell’individuo. Poi è stato individuato il rapporto, nella formazione del colesterolo, tra ereditarietà e ambientale (il cibo e lo stile di vita): il 40 per cento la prima e il 60 il secondo. E ancora: si è rilevato che negli anziani longevi l’ereditarietà ha più peso nelle donne che negli uomini; e che, a seconda di come si combina una serie di caratteristiche di vita e di stato di salute, l’influenza dei geni si fa sentire più o meno tardivamente." ^[12].

Sulla rivista scientifica Plos Genetics sono stati pubblicati i risultati ottenuti dagli studi condotti su Ereditarietà delle caratteristiche cardiovascolari e di tratti della personalità su 6148 sardi ^[13] e sui geni responsabili dell'obesità ^[14]. Oltre alle scoperte sull'obesita, gli studi sui volontari che partecipano al progetto Progenia hanno portato alla scoperta del gene responsabile della variazione dell'acido urico ^[15], di un gene responsabile per l'altezza ^[16], e di 7 nuovi geni del colesterolo ^[17].

Il progetto "AKeA" (acronimo di "A Kent’Annos", tradizionale augurio sardo che significa "a cent'anni"), basato sugli studi effettuati a partire dal 1997 dal team del Prof. Luca Deiana e presentato ufficialmente nel febbraio 2002 ^[18], fa capo alla cattedra di Biochimica Clinica dell’Università di Sassari e vede la collaborazione del Max-Planck Institute for Demographic Research, Rostock, Germania e dalla Duke University, North Carolina, USA. Il monitoraggio viene fatto su tutta la popolazione sarda.

I risultati dello studio "AKeA" sono stati pubblicati ^[19] e presentati in vari simposi internazionali che hanno visto la partecipazione di ricercatori di tutto il mondo, giunti nell'isola per studiare il DNA dei Sardi, ed hanno suscitato anche l'interesse dei mass-media.

Nella Sardegna, infatti, è stata constatata la presenza di numerosi ultracentenari (nel luglio 2007 sono più di 330), in media circa 22 ogni centomila abitanti, contro una media tra gli 8 e i 10 in altre parti del mondo^[20]. Questo rapporto risulta in crescita col passare del tempo, dal momento che nel periodo '97-'99 la media era di 13,5 ultracentenari, e nel 2000 era salita a 19^[21].

Sono state individuate delle zone interne ad alta concentrazione di longevi, e si è scoperto che il rapporto maschi/femmine ultracentenari in Sardegna è ben diverso da quello presente altrove. Se nel resto d'Italia ed in occidente il rapporto è di 1 a 4, se non addirittura di 1 a 7, nell'Isola è generalmente al di sotto di 1 a 2, per diventare paritetico nelle aree interne^[22].

Sono state formulate molte spiegazioni di questa particolarità, come la qualità della vita o un particolare regime alimentare, ma principalmente gli studiosi sono interessati ad analizzare specifici fattori genetici che interagirebbero in concomitanza con i fattori ambientali.

L'Isola vanta alcuni primati:

• l'uomo più vecchio del mondo, attestato dal Guinness dei Primati 2001. Antonio Todde (chiamato Tziu Antoni), nato a Tiana (NU) il 22 gennaio 1889, è scomparso il 3 gennaio del 2002, poche settimane prima del compimento del 113° compleanno; attribuiva la sua longevità al bicchiere di buon vino rosso che beveva ogni giorno^[23].

• l'uomo più vecchio d'Europa, e al terzo posto in tutto il mondo, nel 2003. Giovanni Frau, nato a Orroli (NU) il 29 dicembre 1890, è scomparso il 19/06/2003 all'età di 112 anni^[24].

[modifica] Bibliografia

1. ^ Torroni A, Bandelt HJ, Macaulay V, Richards M, Cruciani F, Rengo C, Martinez-Cabrera V, Villems R, Kivisild T, Metspalu E, Parik J, Tolk HV, Tambets K, Forster P, Karger B, Francalacci P, Rudan P, Janicijevic B, Rickards O, Savontaus ML, Huoponen K, Laitinen V, Koivumaki S, Sykes B, Hickey E, Novelletto A, Moral P, Sellitto D, Coppa A, Al-Zaheri N, Santachiara-Benerecetti AS, Semino O, Scozzari R. A signal, from human mtDNA, of postglacial recolonization in Europe. Am J Hum Genet. 2001 Oct;69(4):844-52.
2. ^ Francalacci P, Morelli L, Underhill PA, Lillie AS, Passarino G, Useli A, Madeddu R, Paoli G, Tofanelli S, Calo CM, Ghiani ME, Varesi L, Memmi M, Vona G, Lin AA, Oefner P, Cavalli-Sforza LL. Peopling of three Mediterranean islands (Corsica, Sardinia, and Sicily) inferred by Y-chromosome biallelic variability. Am J Phys Anthropol. 2003 Jul;121(3):270-9.
3. ^ Lampis R, Morelli L, Congia M, Macis MD, Mulargia A, Loddo M, De Virgiliis S, Marrosu MG, Todd JA, Cucca F. The inter-regional distribution of HLA class II haplotypes indicates the suitability of the Sardinian population for case-control association studies in complex diseases. Hum Mol Genet. 2000 Dec 12;9(20):2959-65.
4. ^ Cappello N, Rendine S, Griffo R, Mameli GE, Succa V, Vona G, Piazza A. Genetic analysis of Sardinia: I. data on 12 polymorphisms in 21 linguistic domains. Ann Hum Genet. 1996 Mar;60(Pt 2):125-41.
5. ^ Eaves IA, Merriman TR, Barber RA, Nutland S, Tuomilehto-Wolf E, Tuomilehto J, Cucca F, Todd JA. The genetically isolated populations of Finland and sardinia may not be a panacea for linkage disequilibrium mapping of common disease genes Nat Genet. 2000 Jul;25(3):320-3.
6. ^ Angius A, Bebbere D, Petretto E, Falchi M, Forabosco P, Maestrale B, Casu G, Persico I, Melis PM, Pirastu M. Not all isolates are equal: linkage disequilibrium analysis on Xq13.3 reveals different patterns in Sardinian sub-populations. Hum Genet. 2002 Jul;111(1):9-15. .
7. ^ Marrosu MG, Lai M, Cocco E, Loi V, Spinicci G, Pischedda MP, Massole S, Marrosu G, Contu P. Genetic factors and the founder effect explain familial MS in Sardinia. Neurology. 2002 Jan 22;58(2):283-8.
8. ^ Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici legati all'invecchiamento, e di malattie complesse, CNR
9. ^ vedi 5000 volontari sardi per trovare l'elisir di lunga vita, Ufficio stampa del CNR
10. ^ Roberto Paracchini, Progenia, la ricerca sulla lunga vita, L'espresso, 9 giugno 2006 e Andrea Mameli Progenia e la genetica dei sardi, L'Unione sarda, 14 luglio 2007.
11. ^ Progenia, la ricerca. Sulla lunga vita., La Nuova Sardegna, 9 giugno 2006.
12. ^ Roberto Paracchini, Progenia, la ricerca sulla lunga vita, L'espresso, 9 giugno 2006.
13. ^ (EN) AA VV Heritability of Cardiovascular and Personality Traits in 6,148 Sardinians e Nei geni scritto anche se siamo ansiosi o ottimisti. 4 dicembre 2006
14. ^ (EN) Scuteri, Sanna et al, Genome-Wide Association Scan Shows Genetic Variants in the FTO Gene Are Associated with Obesity-Related Traits e Roberto Paracchini, Scoperto in Sardegna il gene dell’obesità, La Nuova Sardegna, 1 settembre 2007
15. ^ (EN) Li, Sanna et al http://genetics.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pgen.0030194 The GLUT9 Gene Is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts
16. ^ (EN) Sanna, Jackson et al http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.74.html Common variants in the GDF5-UQCC region are associated with variation in human height e http://linguaggio-macchina.blogspot.com/2008/01/unione-sarda.html
17. ^ (EN) Willer, Sanna et al http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.76.html Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease e http://linguaggio-macchina.blogspot.com/2008/01/unione-sarda.html
18. ^ Si chiama AKEA la nuova ricerca sulla longevità dei sardi, Il messaggero sardo, marzo 2002.
19. ^ (EN) M. Poulain, G. M. Pes, C. Grasland, C. Carru, L. Ferrucci, G. Baggio, C. Franceschi, L. Deiana, Identification of a geographic area characterized by extreme longevity in the Sardinia island: the AKEA study, Experimental Gerontology, 39 (2004), 1423-1429.
20. ^ Pier Giorgio Pinna, Nell’isola dei centenari può succedere di tutto, La Nuova Sardegna, 26 luglio 2007
21. ^ Celestino Tabasso, Akea: un microscopio puntato sul mistero dei centenari sardi , L'Unione sarda, 12 maggio 2006.
22. ^ Giancarlo Bulla, Una terra di ultracentenari, La Nuova Sardegna, 14 maggio 2006.
23. ^ (EN) World's 'oldest man' dies, BBC News, 5 gennaio 2002.
24. ^ vedi i centenari di Orroli

[modifica] Voci correlate

• Antropologia dei Sardi
• Aplogruppi del cromosoma Y
• Genetica
• Genetica delle popolazioni