Leucemia linfóide crônica
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|---|---|
| Sangue periférico com Leucemia linfóide crônica | |
| CID-10 | C91.1 |
| CID-9 | 204.9 |
| CID-O: | 9823/3 |
| MedlinePlus | 000532 |
| eMedicine | med/370 |
Leucemia linfóide crônica (também conhecida como Leucemia linfocítica crônica ou LLC) é uma neoplasia dos linfócitos. A LLC afeta o linfócito B, que se origina na medula óssea e está presente nos linfonodos. Os línfócitos B são células envolvidas no combate às infecções. Na LLC, o DNA desta célula é danificado, o que prejudica a sua função e leva a um aumento desordenado na sua produção.
A LLC parece ser idêntica ao Linfoma Linfocítico de Pequenas Células (LLPC), um tipo de linfoma não-Hodgkin. A Organização Mundial de Saúde considera a LLC e o LLPC como espectros da mesma doença, não devendo ser separados em entidades diferentes. [1]
Alguns casos que possuem aparência microscópica similar à LLC no sangue periférico, porém com fenótipo de células T eram, no passado, chamados de LLC-T. No entanto, atualmente, reconhece-se estes casos como uma entidade separada, a Leucemia Pró-Linfocítica T.
A LLC é uma doença do adulto. Não deve ser confundida com a leucemia linfóide aguda (LLA), um tipo de leucemia altamente agressivo que é mais comum em crianças. A maioria das pessoas diagnosticadas com LLC tem mais de 50 anos e são do sexo masculino.
Índice |
[editar] Sinais e Sintomas
Muitos pacientes são assintomáticos. O diagnóstico muitas vezes é feito em decorrência da investigação de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas não são específicos e podem ocorrer:
- fadiga ou cansaço
- infecção
- febre vespertina
- sudorese noturna
- emagrecimento
- aumento dos linfonodos (linfonodomegalia)
- aumento do baço (esplenomegalia)
- aumento do fígado (hepatomegalia)
Durante a progressão da doença, o paciente pode desenvolver:
- anemia grave devido à produção diminuída de hemácias
- anemia hemolítica auto-imune
- sangramentos, em decorrência da plaquetopenia (número baixo de plaquetas)
- infecções, em decorrência da deficiência imunológica.
[editar] Diagnóstico
Mais de 25% dos pacientes são assintomáticos. A suspeita de LLC surge em casos de linfadenopatia e uma inexplicável linfocitose. A presença de linfocitose em pacientes adultos aumenta a suspeita de LLC e uma confirmação, em particular pela citometria de fluxo, pode ser realizada a menos que clinicamente isso não seja necessário.
- Hemograma: Número de leucócitos aumentados, com grande número de linfócitos aparentemente maduros (mais de 70% dos leucócitos totais). Pode também ocorrer a visualização de restos celulares no sangue periférico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais são do que artefatos produzidos por danos aos linfócitos durante a confecção do esfregaço de sangue. Os linfócitos tem alta relação núcleo/citoplasma, cromatina densa e nucléolo pouco evidente. Podem aparecer pró-linfócitos (com nucleólo evidente) mas sua presença é menor que 10%. Pacientes podem desenvolver anemia secudária a infiltração medular, efeito mielossupressivo da quimioterapia, inibição de citocinas, autoimunidade dirigida contra antígenos dos glóbulos vermelhos (ou hemácias), hiperesplenismo (aumento do baço) e por uma má alimentação que leva a deficiência de ferro e ácido fólico. Aproximadamente 15% dos pacientes tem anemia normocítica e normocrômica. Plaquetopenia surge em casos de hiperesplenismo, por substituição medular e por trombocitopenia imune (anticorpos antiplaquetários).
- Mielograma: A medula óssea apresenta-se infiltrada de linfócitos pequenos e bem diferenciados. Células mielóides e eritróides apresentam-se em número diminuído. Devido a imunofenotipagem, tornou-se um exame nem tanto usual no diagnóstico da LLC.
- Citometria de fluxo: O exame diferencia a LLC de outras leucemias células B e das leucemias células T. É um estudo com marcadores de superfície. A LLC usual é uma proliferação de linfócitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpressão de um marcador linfóide T , o CD5+. O CD5+ é comum em células T e em um subgrupo de células B. A LLC apresenta um antígeno de superfície (SIg) fraco.
- Citogenética: Têm sido demonstrados a deleção do cromossomo 13 (del 13q) em 50% dos casos, a trissomia do cromossomo 12 em 10-30% dos casos, deleção no cromossomo 11 em 10-20% dos casos, deleção do cromossomo 17 em aproximadamente 10% dos casos. Além de deleções no cromossomo 6 e translocações no cromossomo 14.
- Proteínas séricas: No início da doença apresentam-se normais. Mas com o avanço, os pacientes apresentam hipogamaglobulinemia devido a síntese prejudicada de anticorpos.
- Teste de Coombs: Apresenta-se positivo em casos de presença de anemia hemolítica autoimune.
[editar] Diagnóstico diferencial
Doenças hematológicas que podem lembrar a LLC quanto a apresentação clínica, comportamento e aparência microscópica incluem linfoma de célula do manto, linfoma da zona marginal, leucemia prolinfocítica B, e linfoma linfoplasmacítico.
- Leucemia pró-linfocítica B, é mais agressiva que a LLC, tem fenótipo celular similar mas as células são maiores que os linfócitos normais e têm nucléolo proeminente. A distinção é importante pois o prognóstico e terapia são difentes da LLC.
- Leucemia de células cabeludas é também uma neoplasia de linfócitos B mas a análise microscópica demonstra morfologia diferente dos linfócitos, neste caso, as células tem projeções citoplasmáticas e expressam marcador celular único.
Todas neoplasias células B do sangue e da medula óssea podem ser diferenciadas uma das outras pela combinação da morfologia celular, expressão marcador celular.
[editar] Classificação e prognóstico
[editar] Estágio clínico
Estagiamento, que determina a extesão da doença, é dado pela Classficação Binet ou Rai-Sawitski[2].
| Classificação de Binet | ||||
| Estágio | Prognóstico | Critérios de definição | % de casos | Sobrevida média (em meses) |
| Estágio A | Bom prognóstico | Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquettes > 100.000/mm3, menos de três linfonodos acometidos |
63 % | > 120 |
| Estágio B | Prognóstico intermediário | Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquettes > 100.000/mm3, mais de três linfonodos acometidos |
30 % | 70 |
| Estágio C | Prognóstico ruim | Linfocitose, taxa de hemoglobina < 10,0 g/l ou plaquettes < 100.000/mm3, qualquer que seja o número de linfonodos acometidos |
7 % | 40 |
Os linfonodos podem ser cervicais, axilares, inguinais (unilaterais ou bilaterais), baço ou fígado. Essas anomalias são determinadas por palpação durante o exame clínico.
| Classificação de RAI (publicada em 1975 e revisada em 1980) | |||
| Estágios | Critérios de definição | Prognóstico | Sobrevida média (em meses) |
| Estágio 0 | Linfocitose no sangue (>5.100/l) e medular isolada sem adenopatia e esplenomegalia | Bom prognóstico | >120 |
| Estágio I | Estágio 0 ( hiperleucocitose) e adenopatias sem esplenomegalia nem hepatomegalia | prognóstico intermediário | >100 |
| Estágio II | Estágio 0 e esplenomegalia e/ou adenopatias e/ou hepatomegalia | 70 | |
| Estágio III | Estágio 0 e anemia (Hb<11g/dl) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia | Prognóstico ruim | 24 |
| Estágio IV | Estágio 0 e trombocitopenia (Plaquetas<100.000/mm3 ) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia | ||
[editar] Mutação Genética
Recentes publicações sugerem que dois[3] ou três[4] grupos prognósticos de LLC existem baseados no estado na maturação da célula. Esta distinção é baseada na maturidade dos linfócitos identificados pela mutação genética na cadeia pesada da imunoglobulina-região variável (IgVH).[5] Pacientes com alto risco têm um padrão imaturo de células com poucas mutações no DNA no anticropo IgVH ao passo que pacientes com baixo risco mostram considerável mutação no DNA na região do anticorpo que indica linfócitos maduros.
Desde que a avaliação das mutações do DNA do anticopro IgVH é difícil de ser realizada, a presença tanto do CD38 (CD do inglês cluster of differentiation ou "grupamento de diferenciação"), como da cadeia Z associada a proteína quinase-70 (ZAP-70) pode substituir os marcadores de alto risco do subtipo de LLC.[5] A expressão destes marcadores correlaciona-se com estado celular mais imaturo e uma rápida progressão da doença.
[editar] FISH
O prognóstico de pacientes com LLC é dependente das mudanças citogenéticas entre a população celular neoplásica. Estas mudanças genéticas podem ser identificadas por pesquisas fluorescentes em partes cromossômicas usando a técnica chamada de FISH (do inglês "fluorescent in situ hybridization").[5] Quatro principais aberrações genéticas são reconhecidas nas células de LLC com maior impacto no comportamento da doença.
- Deleção do braço longo do cromossomo 13 (del 13q): É a anormalidade mais comum na LLC ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes. Estes pacientes têm o melhor prognóstico e muitos vivem por anos, até décadas, sem precisar de terapia.
- Trissomia 12: Um cromossomo adicional 12, ocorre em 10-30% dos pacientes e tem um prognóstico intermediário.
- Deleções do braço longo do cromossomo 11 (del 11q): Esta anormalidade é encontrada em 10-20% dos pacientes com LLC com prognóstico desfavorável mas não no mesmo grau do del 17p.
- Deleções de parte do braço curto do cromossomo 17 (del 17p): Esta anormalidade é encontrada em 5-10% dos pacientes com LLC e estes têm curta sobrevida.
[editar] Complicações
Em raros casos, a LLC pode se transformar em uma doença mais agressiva:
- Transformação prolinfocitóide (LLC/PL): aparecem linfócitos circulantes maiores com características de prolinfócitos. Os prolinfócitos aparecem no sangue periférico em um valor que varia entre 10-55% da contagem geral.
- Síndrome de Richter: a característica do linfócito circulante não altera mas o tumor atinge um ou mais grupos de linfonodos e pode atingir outros órgãos e tecidos (fígado, pele, osso, trato gastrointestinal).
[editar] Tratamento
Embora geralmente considerada incurável, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por décadas. Por causa da evolução lenta, no estágio prematuro geralmente a doença não é tratada desde que a intervenção nestes casos não tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invés disto, o monitoramento da condição da doença é feita para detectar qualquer mudança no padrão da doença. A LLC pode evoluir para Síndrome de Richter (um termo usado para descrever o desenvolvimento em linfoma não-Hodgkin de alto grau, leucemia prolinfocítica, doença de Hodgkin, ou leucemia aguda). Esta incidência, em transformação para Síndrome de Ritcher, é estimada em aproximadamente 5% dos casos de pacientes com LLC em fase terminal.[6]
A decisão de iniciar o tratamento é tomada quando o paciente tem sintomas clínicos ou o hemograma indica que a doença progrediu para o ponto em que pode afetar a qualidade de vida do paciente.
O tratamento da LLC é focado no controle da doença e seus sintomas ao invés da cura. LLC é tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula óssea. Os sintomas são as vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do baço pode-se fazer a esplenectomia.
O estagiamento da doença pela classificação Rai e Binet podem auxiliar na determinação de quando e como tratar o paciente.[2]
Determinar quando começar o tratamento e por que meios é frequentemente difícil; estudos devem mostrar se há vantagem no tratamento da doença incial. O National Cancer Institute Working Group tem publicado diretrizes para o tratamento, marcadores específicos da doença devem ser conhecidos antes de iniciar o tratamento.[7]
O tratamento inicial da LLC varia dependendo do diagnóstico exato e da progressão da doença, e até com a preferência e experiência do hematologista. Há dúzias de agentes usados na terapia da LLC, e há que se considerar o estudo destes agentes indivudualmente e em combinação entre si.[8]
[editar] Análogos da Purina
Embora o análogo da purina fludarabina tenha mostrado resposta superior ao do clorambucil como terapia primária,[9][10] não há evidência que o uso incial da fludarabina melhora totalmente a sobrevida, e alguns médicos preferem reservar a fludarabina na reincidência da doença.
[editar] Anticorpo monoclonal
Anticorpos monoclonais usados são o alemtuzumab (contra CD52) e rituximab (contra CD20).
[editar] Quimioterapia combinada
Opcções de quimioterapia combinada são eficazes contra a recém diagnóstica doença e a LLC em recaída. Recentemente, testes têm demonstrado que combinações com análogos da purina (fludarabina) com agentes alquilantes (ciclofosfamida) produz melhores indíces de resposta e uma sobrevida maior que outros simples agentes:
- fludarabina com ciclofosfamida [11]
- fludarabina com rituximab[12]
- Protocolo FCR: fludarabina, ciclofosfamida, e rituximab[13]
- Protocolo CHOP: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisolona
[editar] Transplante de medula óssea
O transplante de medula óssea alogênico é raramente usado como primeira linha de tratamento para LLC devido a seu risco. Há um interesse aumentado na redução do uso de transplante de medula óssea alogênico, que oferece uma probalidade de cura para seletos pacientes com doadores compatíveis.[14]
[editar] LLC refratária
"LLC refratária" é uma doença que não tem longa resposta favorável ao tratamento. Nestes casos terapias mais agressivas, incluindo lenalidomida, flavopiridol, e transplante de medula são consideradas.[15] Anticopro monoclonal, alemtuzumab (contra CD52), pode ser usada em pacientes com refratária, doença baseada na medula óssea.[16]
[editar] Ligações externas
- CLL Topics - Non-profit educational and patient-advocacy organization (excellent resource.) (en)
- CLL Research Consortium - NCI funded program project of leading clinician and scientists trying to cure CLL.(en)
- CLL Canada - Repository of CLL research in laymen's terms. (en)
- Leukemia & Lymphoma Society - General CLL information.(en)
- Lymphomation.org - Lymphoma website with a CLL resource page.(en)
- US National Cancer Institute - General information about CLL. (en)
- Cephalon Receives FDA Approval for TREANDA, a Novel Chemotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. (en)
- Abrale - Associção Brasileira de Linfoma e Leucemia (pt)
Referências
- ↑ Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al (1999). "World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997". J. Clin. Oncol. 17 (12): 3835-49.
- ↑ 2,0 2,1 National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ®) Treatment: Stage Information. Página visitada em 2007-09-04.
- ↑ Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al (2001). "Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia". J. Exp. Med. 194 (11): 1639-47.
- ↑ Ghia P, Guida G, Stella S, et al (2003). "The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression". Blood 101 (4): 1262-9. DOI:10.1182/blood-2002-06-1801.
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