Helicobacter pylori

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Helicobacter pylori
Classificação científica
Reino: Bacteria Filo: Proteobacteria Ordem: Campylobacterales Família: Helicobacteraceae Género: Helicobacter Espécie: H. pylori
Nome binomial
Helicobacter pylori (Goodwin et al., 1989)

Helicobacter pylori é uma espécie de bactéria que infecta o revestimento mucoso do estômago humano. Muitas úlceras pépticas, alguns tipos de gastrite e de cancro do estômago são causados pela infecção por H. pylori, apesar de a maioria dos humanos infectados nunca chegar a manifestar qualquer tipo de complicação relacionada com a bactéria.

Estas bactérias vivem exclusivamente no estômago humano e são o único organismo conhecido capaz de colonizar esse ambiente muito ácido, em parte pela sua capacidade de excretar de uma "nuvem" de amónia que as protege do ácido. As bactérias têm formato de hélice (daí o nome helicobacter) e a forma espiralada permite-lhes "atravessar" com mais facilidade a camada de muco que protege o epitélio gástrico ^[1].

Índice 1 História 2 Estrutura Bacteriana 3 Infecção 4 Diagnóstico 5 Tratamento 6 Associação com câncer gástrico 7 Refluxo ácido e câncer esofágico 8 Estudo genômico 9 Veja também 10 Referências 11 Ligações externas

[editar] História

Em 1875, cientistas alemães encontraram bactérias espirais na mucosa gástrica - essas bactérias não cresceram em culturas e os achados foram esquecidos ^[2].

Em 1892 o investigador italiano Giulio Bizzozero descreveu bactérias espiraladas colonizando o ambiente ácido do estômago de cães.

O professor Walery Jaworski da Universidade Jaguelônica em Cracóvia investigando sedimentos de lavagem gástrica obtidos de um humano em 1899, acabou por encontrar uma bactéria com forma espiral, que chamou de Vibrio rugula. Ele foi o primeiro a sugerir o possível papel deste organismo na patogênese de doenças gástricas. Este trabalho foi incluído no "Handbook of Gastric Diseases", mas não teve muito impacto por ter sido escrito em polonês ^[3].

A bactéria foi redescoberta em 1979 pelo médico australiano patologista Robin Warren, que posteriormente, em 1981, em conjunto com Barry Marshall voltou a pesquisá-la; eles isolaram o microorganismo da mucosa de estômagos humanos e foram os primeiros a cultivá-lo com sucesso ^[4]. Warren e Marshall afirmaram que muitas úlceras gástricas e gastrites eram causadas por esta bactéria e não por estresse ou comidas picantes como tinha sido proposto anteriormente ^[5].

A comunidade médica demorou a reconhecer o papel deste microorganismo nas úlceras gástricas e gastrites, por acreditar que nenhuma bactéria pudesse sobreviver muito tempo no ambiente ácido do estômago. A comunidade médica começou a ceder depois que outros estudos foram concluídos, incluindo um em que Marshall bebeu uma cultura de H. pylori e acabou por desenvolver gastrite, as bactérias foram recuperadas de seu muco estomacal, satisfazendo assim três dos quatro postulados de Koch. O quarto foi satisfeito pós uma segunda endoscopia feita dez dias depois da inoculação revelando sinais de gastrite e a presença da H. pylori. Marshall pôde então se tratar usando duas terapias por quatorze dias com sais de bismuto e metronidazol. Marshall e Warren demonstraram que os antibióticos são efetivos no tratamento da gastrite. Em 1994, o National Institutes of Health (EUA) publicou uma nota declarando que muitas úlceras gástricas recorrentes são causadas por H. pylori, e recomendou que os antibióticos sejam incluídos no tratamento ^[6]. Acumularam-se evidencias sugerindo que as úlceras duodenais também são associados com infecções por H. pylori ^{[7] [8]} Em 2005, Warren and Marshall foram premiados com o Premio Nobel em Medicina pelos seus trabalhos com H. pylori ^[9].

Antes do reconhecimento do papel da bactéria, as ulceras estomacais eram tipicamente tratadas por neutralização do ácido estomacal ou na diminuição de sua produção. Quando esse tratamento era interrompido, as úlceras frequentemente reapareciam. Um tradicional medicamento contra gastrite era o subsalicilato de bismuto. Era muito efetivo, mas caiu em desuso porque seu mecanismo de ação era um mistério. Hoje em dia está muito claro que sua ação é devida ao sal bismuto, pois este age como antibiótico. Hoje, muitas úlceras estomacais são tratadas com antibióticos efetivos contra H. pylori.

A bactéria foi inicialmente nomeada Campylobacter pyloridis, posteriormente C. pylori (depois de uma correção para a gramática Latina) e em 1989, após o seqüenciamento do seu DNA e outros dados demonstraram que a bactéria não pertencia ao gênero Campylobacter, então foi colocada em seu próprio gênero, Helicobacter. Esta confusão na sua classificação acabou por atrasar as pesquisas, uma vez que Marshall não conseguia reproduzir as bactérias em laboratório pois, acreditando ser uma Campylobacter, esperava que as culturas estivessem prontas em 48 horas. Até que o acaso deu uma ajuda: num feriado prolongado, as culturas ficaram cinco dias intactas no laboratório e puderam se desenvolver, para surpresa do pesquisador. ^[10].

Enquanto H. pylori permanece como a bactéria mais importante que coloniza o estômago humano, muitas outras espécies do género Helicobacter foram identificadas em outros mamíferos e algumas aves, e algumas destas podem infectar humanos. Algumas espécies de Helicobacter foram também encontradas no fígado de certos mamíferos e causando doenças hepáticas.

[editar] Estrutura Bacteriana

H. pylori é uma bactéria gram-negativa, tem forma espiral, mede aproximadamente 3 micrômetros de comprimento e 0.5 micrômetros de diâmetro. Tem entre 4 a 6 flagelos. É microaerofilica, i.e. requer oxigênio em baixas quantidades. Contém hidrogenase que pode ser usada para obter energia através da oxidação do hidrogênio molecular (H₂) que é produzido por outras bactérias intestinais ^[11]. Sendo teste positivo para oxidase e catalase.

Com seus flagelos e forma espiral, a bactéria penetra no muco gástrico, e pode então ser encontradas suspensas no muco gástrico ou atracadas a células epiteliais. Produz adesinas que permitem a sua adesão quer ao muco, quer às células epiteliais. Produz a enzima urease, que converte uréia em amônia e CO₂ que posteriormente é convertido a bicarbonato. A liberação da amônia é benéfica para a bactéria, já que neutraliza parcialmente o ambiente ácido do estômago. A amônia é, portanto tóxica as células epiteliais que, somada a outros produtos da H. pyloricomo proteases, catalases e fosfolipases, terminam por lesar essas células. Uma recente descoberta é que algumas cepas têm um mecanismo particular para "injetar" o agente inflamatório peptidoglicano, presente na sua própria parede celular, nas células epiteliais do estômago (veja mais adiante). Permanece desconhecido como este mecanismo é vantajoso para a bactéria ^[12].

Em certas condições de stress ambiental, Helicobacter converte-se de forma espiral em forma cocóide. A forma cocóide do microorganismo não pode ser cultivada, mas já foi encontrada no abastecimento de água no EUA, suspeitando-se que esta possa ser um meio de transmissão da bactéria. Foi descrito que as forma cocóides têm capacidade de aderir a células epiteliais gástricas "in vitro".

[editar] Infecção

A infecção pode ser sintomática ou assintomática (não apresenta os sintomas da doença). Estima-se que até 70% das infecções são assintomáticas e que aproximadamente 2/3 da população mundial são infetadas pela bactéria, tornando-se a infecção mais difundida no mundo. Taxas de infecção atuais variam de nação a nação – o ocidente (Europa Ocidental, Norte América, Australásia) apresentam taxas ao redor 25% e sendo muito mais elevado em países em desenvolvimento. Além do mais é comum, provavelmente devido ás pobres condições sanitárias, achar infecções em crianças. Nos Estados Unidos a infecção está principalmente nas gerações mais velhas (aproximadamente 50% para indivíduos a cima de 60 anos comparada com 20% para indivíduos a baixo de 40 anos) e os mais pobres. Isto é principalmente atribuído a padrões de higiene mais altos e uso difundido de antibióticos. Porém, a resistência antibiótica está aparecendo em H. pylori ^[13]. Já existe muitas cepas resistentes a metronidazole na Europa, Estados Unidos, e esta se desenvolvendo em outros países.

As bactérias têm sido isoladas de fezes, saliva e placa dentária de pacientes infetados, sugerindo vias gastro-oral e/ou fecal-oral como possíveis vias de transmissão.

Devido a incapacidade do sistema imunológico em eliminar esse microorganismo, acredita-se que na ausência de tratamento, a primeira infecção por H. pylori pode persistir por toda a vida. Porém nos idosos é provável que a infecção pode desaparecer à medida que a mucosa do estômago vai se atrofiado e inviabilizando a infecção. A proporção de infecções agudas que persistem não é conhecida, mas muitos estudos que investigaram a história natural da doença tem demonstrado aparente eliminação espontânea ^[14][15].

[editar] Diagnóstico

A diagnose da infecção é normalmente feita pela verificação dos sintomas de dispepsia e fazendo testes que podem sugestionar a infecção por H. pylori. Podem ser exames não-invasivos como identificação de anticorpos específicos no sangue ou nas fezes, ou ainda pelo teste de respiração de uréia (do inglês ‘’ Urea breath tests’’) no qual o paciente ingere uma solução de uréia contendo ¹⁴C ou ¹³C, se a bactéria está presente, a uréia é degrada liberando o carbono marcado radioativamente (¹³C), que por sua vez cai na corrente sanguínea e é posteriormente levado aos pulmões onde é exalado, assim podendo ser detectado na respiração, o método tem uma acuidade de 96 a 98% ^[16]. Porém, o método mais seguro, no entanto invasivo, para detecção da H. pylori é por intermédio de biópsia comprovado durante endoscopia com um teste rápido de uréase, exame histológico e cultura microbiana. Com exceção da biópsia, nenhum dos métodos de teste é completamente infalível. Por exemplo, teste de anticorpo de sangue abrangem de 76% a 84% de sensibilidade. Algumas drogas podem afetar a atividade da uréase e pode dar resultados "falsos negativos" com os testes baseados em uréia.

[editar] Tratamento

Em úlcera péptica de pacientes onde a infecção é descoberta, o procedimento normal é a erradicação da H. pylori para permitir a cura da úlcera. A terapia de primeira linha (do inglês “first-line”) é uma terapia tripla que dura uma semana. O gastroenterologista Thomas Borody inventou a primeira terapia tripla em 1987 ^[17]. Hoje a terapia tripla padrão é amoxicilina, claritromicina e um inibidor de bomba de próton como omeprazol ^[18]. Embora algumas vezes um inibidor de bomba de próton diferente seja utilizado, ou o metronidazol é usado no lugar de amoxicilina em alérgicos a penicilina^[19]. Esta terapia revolucionou o tratamento de úlceras gástrica, antigamente a única opção para o controle dos sintomas eram antiácidos, antagonistas de H₂ ou inibidor de bomba de prótons.

Infelizmente, em um número crescente de indivíduos infetados são encontradas bactérias resistente a antibióticos. Resultando em fracasso inicial do tratamento e requer terapia com antibióticos adicionais ou estratégias alternativas. Para casos resistentes, pode ser usada uma terapia quádrupla. Compostos de Bismuto também são efetivos em combinação com as drogas anteriores. Para o tratamento de cepas de H. pylori resistentes a claritromicina o uso de levofloxacina como parte da terapia tem sido recomendado.

Há algumas evidências preliminares que o consumo regular de brotos brócolos poderiam erradicar H. pylori ^[20]

Um estudo feito em Mongolian gerbilsindica indica que o extrato de chá verde pode suprimir o crescimento de H. pylori ^[21]. Um outro estudo feito na Coreia do Sul sugere que um polissacarídeo ácido encontrado no chá verde é significativamente efetivo na prevenção da adesão do H. pylori a células epiteliais humanas em cultura^[22].

Como explicado abaixo, alguns autores sugeriram que algumas cepas de H. pylori podem ser protetores contra certas doenças cardíacas e esofágicas. Portanto, uma aproximação mais prudente da erradicação completa pode ser necessária em alguns casos.

[editar] Associação com câncer gástrico

O câncer gástrico e o linfoma de MALTE (linfoma da mucosa associada ao tecido linfóide) foi associado com H. pylori, e a bactéria foi categorizada como um carcinógeno grupo I pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC em ingês). Embora esta associação é razoavelmente forte, não esta completamente claro se há uma relação causal envolvida.

Dois mecanismos relacionados pelo qual a H. pylori poderiam promover câncer estão sob investigação. Um mecanismo envolve o aumento da produção de radical livres aumentando a taxa de mutação nas células do hospedeiro. O outro mecanismo proposto foi chamado "via perigenética" ^[23] e envolve o aumento da transformação do fenótipo das células do hospedeiro por meio de alterações nas proteínas celulares como proteínas de adesão. Foi proposto que a H. pylori induz inflamação e altos níveis locais de TNF-alfa e/ou interleucina 6. De acordo com o mecanismo de perigenético proposto, moléculas de sinalização associadas à inflamação como TNF-alfa podem alterar adesão as células epiteliais gástricas e levar à dispersão e migração de células epiteliais transformadas sem a necessidade de mutações adicionais nos genes supressores de tumor como genes que codificam proteínas para adesão celular.

[editar] Refluxo ácido e câncer esofágico

As taxas de infecção por H. pylori têm diminuído em países em desenvolvimento, presumivelmente por causa da melhora das condições de higiene e aumento do uso de antibióticos. Portanto, a incidência de câncer gástrico no EUA diminuiu 80% no intervalo de 1900 a 2000. Porém, doença de refluxo gastroesofágico e câncer esofágico aumentou dramaticamente durante o mesmo período. Em 1996, Martin J. Blaser postulou a teoria que H. pylori também poderiam ter um efeito benéfico, regulando a acidez do conteúdo estomacal, diminuindo o impacto de regurgitação de ácido gástrico no esôfago ^[24]. Enquanto alguma evidência favorável foram acumuladas, a partir de 2005 a teoria não é mais aceitada universalmente.

[editar] Estudo genômico

Várias cepas são conhecidas, e o genoma de duas foram completamente seqüenciados ^[25] O genoma da cepa "26695" consiste em aproximadamente 1.7 milhão de pares de bases, com aproximados 1550 genes. As duas cepas seqüenciadas mostram grandes diferenças genéticas, com até 6% de diferenças nos nucleotídeo.

O estudo do genoma da H. pylori é centrado na tentativa de entender a patogênese, a habilidade deste organismo para causar doença. Há 62 genes na categoria "patogênese" no banco de dados do genoma. As cepas seqüenciadas têm Cag (ilha de patogenicidade) longas de aproximadamente 40 kb (uma sucessão de genes que se acredita ser responsável pela patogênese) contendo mais de 40 genes. Esta ilha de patogenicidade está normalmente ausente em cepas de H. pylori isoladas de humanos que são portadores assintomáticos.

O gene cagA da H. pylori codifica uma proteína de maior virulência. Cepas bacterianas que têm o gene cagA são associadas com uma maior habilidade para causar úlceras severas. Este gene codifica uma proteína relativamente longa (1186 aminoácido). A proteína do cagA é transportada as células humanas onde pode romper o funcionando normal do citoesqueleto. A ilha de patogenicidade Cag tem aproximadamente 30 genes que codificam um complexo de transporte, o sistema de secreção tipo IV. Apos anexação da H. pylori a células epiteliais do estômago, a proteína cagA é injetada nas células epiteliais pelo “sistema de secreção tipo IV”. A proteína cagA é fosforilada em resíduos específicos de tirosina por uma tirosina cinase associada a membrana das células do hospedeiro. Cepas patogênicas de H. pylori foram demonstradas ativando os receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR em inglês), uma proteína de membrana com um domínio tirosina cinase. A ativação do EGFR pela H. pylori são associados com a transdução de sinais e expressão gênica alteradas nas células epiteliais do hospedeiro que podem contribuir para a patogênese. Também foi sugerido que uma região c-terminal da proteína cagA (aminoácidos 873-1002) poderia regular a transcrição de genes da célula do hospedeiro independente de sua fosforilação . Acredita-se, devido a baixa quantidade relativa de GC comparado com o resto do genoma da helicobacter, que o gene cagA⁺ foi adquirido através de transferência horizontal de outras espécies bacterianas.

Cada população humana tem uma distribuição característica das cepas de H. pylori que tipicamente infetam os membros daquela população. Isto permite aos pesquisadores usar a H. pylori para estudar padrões de migração humana. Poderia ser estabelecido que H. pylori em Índios Amazônicos tem origem do leste asiático ao invés de européias, sugerindo que os imigrantes originais chegaram a pelo menos 11,000 anos atrás.

[editar] Veja também

• Gastrite
• Úlcera péptica
• Câncer

Referências

• Medical Microbiology Helicobacter Pylori and other Gastric Helicobacter-Like Organisms: link direto para a seção apropriada.
• Centers for Disease Control and Prevention - Helicobacter pylori and peptic ulcer
• Logan, Robert P H; Walker, Marjorie M Clinical review: ABC of the upper gastrointestinal tract. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection BMJ 323:920-922, outubro 2001 [1]

[editar] Ligações externas

• The Helicobacter Foundation fornece informação sobre a Helicobacter pylori e seus efeitos - fundada por Dr. Barry J. Marshall, um dos descobridores da bactéria
• Helicobacter pylori persistence: biology and disease por Martin J. Blaser e John C. Atherton no Journal of Clinical Investigations (2004) Volume 113 pages 321–333.
• Helicobacter pylori: Physiology and Genetics Texto online do livro de Mobley e colaboradores (via NCBI).
• European Helicobacter Study Group promove workshops internacionais, anuários e diretrizes clínicas
  • The Year in Helicobacter pylori 2005 Helicobacter journal Sept 2005 - conteúdo livre
  • The Year in Helicobacter pylori 2004 Helicobacter journal August 2004 - conteúdo livre
• Atwood KC. Bacteria, Ulcers, and Ostracism?: H. pylori and the Making of a Myth. Skeptical Inquirer November 2004. Fulltext - artigo sobre o falso conceito de que a ciência médica teria ignorado as evidências científicas a respeito da H. pylori.
• Imagem microscópica da H. pylori
• Lista de espécies no gênero Helicobacter
• Helicobacter pylori em países em desenvolvimento - protocolo da Organização Mundial de Gastroenterologia (em português)