Flunitrazepam
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O Flunitrazepam (comercializado pela Roche sob a marca Rohypnol®) é um medicamento benzodiazepínico, que induz o sono de forma rápida e intensa, tendo também efeito ansiolítico (redução da ansiedade), anticonvulsivante e relaxante muscular. Ainda são efeitos de sua administração redução do desempenho psicomotor, com diminuição dos reflexos e da atenção, e ocorrência de amnésia (lapso de memória). O uso de Flunitrazepam deve ser feito sempre sob supervisão médica. De excelentes qualidades terapêuticas, nos Estados Unidos a substância é proibida devido ao seu uso associado ao álcool, causando grave risco de vida aos usuários, principalmente quando utilizado de forma abusiva.
[editar] Nomes Comerciais
| NOME DO MEDICAMENTO |
PAÍSES ONDE É COMERCIALIZADO |
| Parsimonil |
Argentina |
| Primum |
Argentina |
| Rohypnol |
África do Sul, Alemanha, Argentina, Austrália, Áustria, Bélgica, Brasil, Chile, Dinamarca, França, Hong Kong, Inglaterra, Irlanda, Israel, México, Nova Zelândia, Noruega, Portugal, Suécia, Suíça, Tailândia |
| Hypnodorm |
Austrália, Israel |
| Guttanotte |
Áustria |
| Somnubene |
Áustria |
| Ipnopen |
Chile |
| Flunipam |
Dinamarca, Noruega |
| Ronal |
Dinamarca |
| Narcozep |
França |
| Fluni |
Alemanha |
| Flunibeta |
Alemanha |
| Flunimerck |
Alemanha |
| Fluninoc |
Alemanha |
| Hipnosedon |
Grécia |
| Ilman |
Grécia |
| Neo Nifalium |
Grécia |
| Nilium |
Grécia |
| Vulbegal |
Grécia |
| Absint |
Hong Kong |
| Darkene |
Itália |
| Roipnol |
Itália |
| Valsera |
Itália |
| Sedex |
Portugal |
| Hypnor |
África do Sul |
| Rohipnol |
Espanha |
| Fluscand |
Suécia |
[editar] História
Em 1975, o Rohypnol®, cuja substância activa é o Flunitrazepam, é lançado pela indústria farmacêutica Suíça, Hoffman-La Roche, com o objectivo primário de tratamento de curta duração das insónias e como indutor anestésico. No entanto, de acordo com a ONDPC (Office of National Drug Control Policy), nos últimos anos da década de 70 do século XX, começam a surgir relatos do seu abuso em festas, principalmente na Europa. Este medicamento ganha a reputação de ser usado como droga da violação pois, quando adicionado a bebidas, é inodoro, incolor e não possui sabor sendo, portanto, indetectável a olho nu. O uso abusivo de Flunitrazepam tem vindo a diminuir, porém ainda é consumido ilegalmente, em alguns países, e pode ser comercializado, noutros países cuja venda é legal, com vários nomes comerciais como o Rohypnol®. Este é um problema que cada vez mais preocupa a sociedade, uma vez que a maior parte dos seus consumidores são adolescentes. Assim sendo, o seu perfil cognitivo, a aprendizagem, a memória e o comportamento dos jovens fica afectado, o que se pode reflectir em limitações a vários níveis, fazendo então com que este indivíduo seja, mais tarde, um adulto falhado. Além disso, enquanto vítimas de violação, as mulheres não se recordam da situação sendo muito difícil encontrar o criminoso dado à falta de pormenores fornecidos pelas vítimas, e porque muitas mulheres não apresentam queixa de violação por não saberem exactamente o que sucedeu. O uso concomitante de outras drogas, como a heroína e marijuana, também é um factor que deve merecer a atenção necessária. A associação do Flunitrazepam com estas drogas diminui a gravidade dos sintomas negativos associados a estas últimas, algo que despoleta ao abuso desta Benzodiazepina. Até 2003, a importação ilegal continuou a aumentar e, hoje em dia, a venda de Rohypnol® com fins terapêuticos está legalizada na Europa, Ásia, Austrália e América Latina, mas não nos Estados Unidos da América(EUA).[1,2]
[editar] Estrutura molecular e Propriedades Físico-Químicas
[editar] Estrutura molecular
O Flunitrazepam ou 5-(2-fluorofenil)-1,3dihidro-1-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona (nomenclatura IUPAC) é um psicofármaco pertencente ao grupo das benzodiazepinas (BZD). Estruturalmente possui, aliados à estrutura geral das BZD, um grupo Nitro (N2O) em C7, um grupo metilo (CH3) em C1 e um átomo de Flúor em C2’.[22,23,50,51]
[editar] Propriedades Físico-Químicas
Fórmula empírica:C16H12FN3O3; Peso Molecular:313,28 g/mol; %C=61,38; %H=3,86; %F=6,06; %N=13,41; %O=15,32; Intervalo de fusão= [166-167ºC; Estado físico:Sólido; Cor:Amarelo claro; Odor:Inodoro; Solubilidade:Água=Praticamente insolúvel, Álcool e éter= Moderadamente solúvel, Acetona= Solúvel; Coeficiente de partição octanol/água= log Kow=2,06; Estabilidade: Proteger da luz.[22,50,51]
[editar] Posologia e Modo de Administração
[editar] Posologia
Adultos: 0,5 mg - 1 mg; em circunstâncias excepcionais a dose pode ser aumentada para 2 mg. Idosos: 0,5 mg; em circunstâncias excepcionais a dose pode ser aumentada para 1 mg. Nos doentes com insuficiência hepática ou renal dever-se-á reduzir as doses. O tratamento deve ser iniciado com a menor das doses recomendadas. A dose máxima (2 mg) não deve ser excedida.[43,49]
[editar] Modo de Administração
O medicamento deve ser ingerido imediatamente antes de deitar. O Flunitrazepam, quando utilizado como anestésico, é administrado por injecção endovenosa.[23,43,49]
[editar] Toxicidade
[editar] Abuso
Há vários factores que determinam o uso continuado de uma dada droga. Estes factores estão relacionados com: propriedades farmacocinéticas e as propriedades farmacodinâmicas que influenciam a dependência da droga; a dose, a dosagem e o intervalo em que tem efeito; factores do hospedeiro; factores ambientais. O abuso das Benzodiazepinas (BZD) não é muito comum em pessoas que as usam com um fim terapêutico, mas sim em pessoas que usam múltiplas drogas (associações opióides e sedativos; associações com marijuana). Os consumidores de Flunitrazepam são essencialmente mulheres residentes em áreas metropolitanas e estão associados a actividades criminais e uso excessivo de álcool. A taxa de uso de Rohypnol® não é muito oscilatória.[3,41]
[editar] Metabolismo
As principais vias metabólicas do Flunitrazepam envolvem a redução a 7-AminoFlunitrazepam (7-AF) e a oxidação a 3-HidroxiFlunitrazepam (3-HF) e DesmetilFlunitrazepam (DMF), mediada pelo Citocromo P450. Alguns autores evidenciam que estes metabolitos também podem ter acção terapêutica. As principais enzimas do sistema citocromo P450 envolvidas no metabolismo do Flunitrazepam são a CYP3A4 e CYP2C19, sendo os principais metabolitos formados o 3-HF e o DMF. A formação de ambos os metabolitos nos microssomas humanos do fígado segue uma cinética bifásica, indicando que há duas enzimas envolvidas em cada via metabólica. Um indivíduo que tenha menor actividade da enzima, vai apresentar mais cedo, maiores concentrações de Flunitrazepam.[4, 5, 23]
[editar] Grau de exposição/ Sintomas
Pode variar de exposição aguda a crónica, alterando por consequência o tipo e gravidade dos sintomas.[32,39,43,49 ] Exposição aguda: A severidade dos sintomas depende da quantidade ingerida e absorvida, tipo de Benzodiazepina (BZD) [[[lipofílica]] (Flunitrazepam) vs hidrofílica] e associações (exemplo: álcool).
Efeitos comuns: O uso de Flunitrazepam deve ser feito sempre sob supervisão médica. Apresenta efeito ansiolítico (redução da ansiedade), anticonvulsionante e relaxante muscular. Pode também causar ataxia, letargia e discurso lento. Euforia, redução da ansiedade, aumento do conforto e confiança, em situações sociais também são observados.
Efeitos severos:Coma, depressão respiratória, hipotensão, hipotermia, rabdomiólise.
Duração dos efeitos:Com tratamentos médicos adequados, os pacientes ficam conscientes num período de 12-36 horas após uma overdose aguda.
Sinais vitais: Depressão respiratória (principal preocupação na overdose por BZD. Há diminuição da taxa respiratória, do volume tidal e dos reflexos protectores das vias respiratórias); A paragem respiratória pode ocorrer 3 horas após a overdose com Flunitrazepam (sozinho ou em associação com o álcool), assim como bradicardia, hipotensão e hipotermia ( em casos de overdose.)
Neurológicos:Em doses terapêuticas: sonolência, ataxia, fadiga, perda de memória e discurso lento. Excitação paradoxal (inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, delírios, furor, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado) pode ocorrer após administração de BZD em doses terapêuticas e é mais comum em crianças, idosos e pacientes com história de violência e dependência ao álcool, confusão mental, desorientação e dificuldades de concentração. Sintomas podem-se prolongar para além dos 50 anos. Em caso de suspensão repentina do hipnótico, pode ocorrer insónia rebound e amnésia anterógrada. Esta condição ocorre mais frequentemente nas primeiras horas após a ingestão do produto. Para diminuir este risco, deve-se assegurar de que o paciente poderá ter 7 a 8 horas de sono ininterrupto, após a administração de Flunitrazepam.
Gastrointestinais:Náuseas e vómitos.
Envenenamento:Depressão profunda do Sistema Nervoso Central(SNC)e eventualmente morte.
Musculo-esquelético:Rabdomiólise após coma prolongado.
Riscos reprodutivos:Não há dados suficientes para avaliar a segurança do Flunitrazepam durante a gravidez.
Outros: A intensidade dos sintomas de síndrome de abstinência quando o Flunitrazepam é ingerido sozinho, pode atingir o máximo 2-5 dias após cessação do uso. Como o Flunitrazepam, quando utilizado em situações de abuso, é ingerido, normalmente, em simultâneo com álcool, sintomas da abstinência do álcool podem ocorrer nos primeiros dois dias após a abstinência. Doentes que têm vindo a ingerir mais do que 6mg/dia de Flunitrazepam no período de 1 mês, terão tolerância hipnótica significativa. Os doentes que ingerirem álcool simultaneamente terão uma tolerância dupla. Pode causar dependência física e psíquica.[32,39,43,49 ]
[editar] Sobredosagem e Reacções Adversas
A sobredosagem em Flunitrazepam pode causar: depressão gradual do Sistema Nervoso Central (SNC); em casos mais ligeiros pode ocorrer sonolência, confusão mental e letargia e em casos mais graves raramente manifesta-se: ataxia, hipotonia, hipotensão, depressão respiratória, coma e muito raramente morte. Estes efeitos ocorrem predominantemente no início da terapêutica e desaparecem habitualmente com a continuação da administração.[43,49]
[editar] Interacções Medicamentosas
Álcool: O uso concomitante de álcool deve ser evitado: potencia os efeitos sedativos e as reacções adversas do Flunitrazepam. Também afecta a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Depressores do Sistema Nervoso Central (SNC):O uso combinado com depressores do Sistema Nervoso Central (ex: tranquilizantes), antidepressivos, analgésicos narcóticos, anticonvulsivantes, anestésicos e anti-histamínicos sedativos pode produzir aumento do efeito depressor central do Flunitrazepam.
Analgésicos narcóticos: Pode ocorrer aumento de euforia, com aumento da dependência psíquica.
Inibidores de enzimas hepáticas : Aumento da actividade dos benzodiazepínicos e agentes similares. Inibição do metabolismo de Flunitrazepam por inibidores do citocromo P450 (CYP3A4) como a terapêutica antiretrovírica.Há inibição do metabolismo do Flunitrazepam pela Buprenorfina (esta interacção clínica é provavelmente devida ao mecanismo farmacodinâmico).
Aminofilina(derivado da xantina):Doses IV de 1-2 mg/kg de Aminofilina podem reverter o efeito de sedação provocado por Flunitrazepam.
Cisapride (acelera o esvaziamento gástrico, o que conduz a um aumento dos níveis de álcool no sangue):Pode conduzir a um aumento temporário nos efeitos sedativos das Benzodiazepinas administradas por via oral devido a uma absorção mais rápida (como também aumenta os níveis de álcool, quando este é ingerido, o efeito sedativo é mais intenso).[43,49]
[editar] Contra-Indicações e Precauções
[editar] Contra-Indicações
Miastenia grave; Hipersensibilidade conhecida ao Flunitrazepam ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento; Hipersensibilidade a benzodiazepínicos;Insuficiência respiratória grave;Síndrome de apneia do sono;Crianças;Insuficiência hepática grave. Não é considerado seguro em pacientes com porfírias dado que está associado a ataques agudos desta doença.[43,49]
[editar] Precauções
Uma vez que o risco de ocorrência de fenómenos de privação e de rebound é maior quando a suspensão do tratamento é abrupta, recomenda-se que a dose seja reduzida gradualmente. Este efeito é mais comum em Benzodiazepinas (BZD) com baixo tempo de semi-vida. É necessário ter precauções em relação à tolerância, síndromes de dependência e de privação que podem ser desenvolvidos, insónia rebound, amnésia anterógrada. Reacções psiquiátricas e paradoxais também podem ser sentidas.[43,49]
[editar] Farmacologia
[editar] Mecanismo de acção
As Benzodiazepinas (BZD) actuam selectivamente em vias polissinápticas do Sistema Nervoso Central. Os mecanismos e os locais de acção precisos não estão ainda totalmente esclarecidos. O receptor das BZD, situado na estrutura de um dos receptores do GABA designado por GABAa, está bem caracterizado e sabe-se que as BZD modulam a acção do próprio GABA, promovendo a hiperpolarização das células onde actuam, por favorecer a abertura do canal de cloreto.
Assim, as BZD atravessam a barrreira hematoencefálica rapidamente e ligam-se aos receptores do GABA. Desta forma, vai haver uma diminuição da excitabilidade reduzindo a actividade nervosa do cérebro. Portanto, as BZD vão mediar a neurotransmissão inibitória no cérebro e na espinal medula, tendo como efeitos clínicos a sedação, actividade anticonvulsionante e redução da ansiedade.[24 ,52]
[editar] Farmacocinética
[editar] Absorção
10-15% do fármaco sofre um metabolismo de primeira passagem no fígado, originando uma biodisponibilidade absoluta de 70-90%. As concentrações plasmáticas máximas de Flunitrazepam são de 6-11 ng/ml e ocorrem 0.75-2 horas após a administração oral de uma dose de 1 mg, em jejum.[6,43,49,25]
[editar] Distribuição
É rápida e extensa. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 3-5 l/kg.O Flunitrazepam liga-se em 78% às proteínas plasmáticas. Apresenta a capacidade de passar rapidamente para o líquido céfalo-raquidiano nos seres humanos, também atravessa a placenta e passa para leite materno lentamente (em menor quantidade após a toma de uma dose única).[43,49]
[editar] Biotransformação e Eliminação
O Flunitrazepam é quase totalmente biotransformado antes de sua eliminação.Os principais metabolitos plasmáticos são o 7-AminoFlunitrazepam e o DesmetilFlunitrazepam.Menos de 2% da dose são excretados pelos rins em forma inalterada ou como DesmetilFlunitrazepam. A semi-vida de eliminação do Flunitrazepam situa-se entre 16 e 35 horas.A clearance plasmática do Flunitrazepam é 120-140 ml/min.[43,49]
[editar] Farmacodinâmica
O Flunitrazepam é um agonista benzodiazepínico total com uma elevada afinidade para os receptores benzodiazepínicos centrais. Exerce a sua acção no receptor GABAa. A sua potência correlaciona-se com a sua afinidade e actividade intrínseca no receptor GABAa. Estudos evidenciam que o Flunitrazepam tem muito mais afinidade que Clobazam, mais que Diazepam, Oxazepam, e Alprazolam, e menos afinidade que Midazolam e Triazolam. A sua elevada afinidade e eficácia fazem com que este fármaco seja uma das Benzodiazepinas (BZD) mais potentes, por exemplo dez vezes mais potente que Diazepam, mas no que respeita ao desenvolvimento de alterações psicomotoras, tem vinte vezes mais actividade que o Diazepam. Possui todas as actividades principais de uma BZD. Os efeitos sedativos/hipnóticos podem ser explicados pela presença do grupo nitro e um átomo de flúor na sua estrutura molecular. As suas concentrações plasmáticas, quer por via oral ou via intramuscular, correlacionam-se com os efeitos sedativos do fármaco. Causa amnésia anterógrada, dependente da dose/tempo. Doses de 2mg-4mg reduzem significativamente a memória explícita, que pode ser definida como uma memória declarativa que está acessível à consciência e pode ser facilmente relembrada quer verbalmente, quer não verbalmente (através de imagens). Uma dose de 2 mg de Flunitrazepam produz um aumento de uma variedade de medidas subjectivas que podem estar relacionadas com um estado de espírito positivo,denominadas "high," "good effects" ou "liking". Também produz alguns sentimentos sugestivos de algum grau de intoxicação (foram descritas sensações de embriaguez ou “bad effects") e um risco aumentado de euforia. [1,6,43,49]
[editar] Legislação
[editar] Portugal
De acordo com o enquadramento jurídico Português dos medicamentos Psicotrópicos e Estupefacientes, o Flunitrazepam é considerado um estupefaciente da tabela II-C (Decreto-Lei n.º 15/93, de 22 de Janeiro). Em Portugal, a compra de Rohypnol® é legal desde que a pessoa esteja na posse de uma Receita Médica Especial (Portaria n.º 1193/99, 29 de Setembro). [30]
[editar] Estados Unidos da América (EUA)
A lei impõe uma penalização de mais que 20 anos de prisão e uma multa pesada pela importação e distribuição de 1 grama ou mais de Rohypnol®. A simples posse da droga é punida com 3 anos de prisão e uma multa. O Flunitrazepam é um fármaco integrante do grupo IV nos EUA. O mais importante na legislação dos EUA é que o Flunitrazepam não é aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) para o consumo humano, por isso, não está disponível para prescrição médica e não é legal a sua posse.[2]
[editar] Austrália
O Flunitrazepam pertence ao grupo VIII da classificação de estupefacientes o que quer dizer que é necessário autorização para a posse deste fármaco. Se alguma pessoa estiver na posse deste fármaco sem uma prescrição médica válida, pode ser acusada de tráfico de drogas de abuso. É apenas vendido em comprimidos de 1 mg e seu nome comercial é Hypnodorm®.
[editar] Canadá
O Flunitrazepam está inserido no grupo III.
[editar] Alemanha
Estão disponíveis, apenas com prescrição médica, comprimidos de 1 mg.
[editar] Contrabando de Rohypnol®
O Rohypnol® uma vez proibido nos EUA pode ser adquirido, por contrabando, por outros países como a Colômbia. Estes traficantes vendem o medicamento através de serviços via e-mail e/ou correio usando companhias aéreas comerciais. Os distribuidores também viajam até ao México para obter o Rohypnol® e realizar o seu contrabando nos EUA. Como o seu contrabando se alastrou, em 5 de Março de 1996 os Serviços Alfandegários dos EUA começaram a controlar o fluxo de Rohypnol®, e em 1997 viu-se o resultado destes esforços, pois o seu consumo diminuiu bastante. Rohypnol® é agora, aparentemente, a "club drug" menos disponível nos EUA. Contudo, em Los Angeles e El Paso há relatos de que a droga ainda está disponível moderamente. Os locais onde o abuso de Rohypnol® parece ainda não estar controlado são Atlanta e New Orleans. [2]
[editar] Métodos de detecção
O Flunitrazepam pode ser detectado no sangue, plasma e urina. Devido à sua baixa dosagem, à sua biotransformação e ao elevado volume de distribuição, o Flunitrazepam e os seus metabolitos são encontrados com baixos níveis sanguíneos após a administração. Vários métodos para a análise de Flunitrazepam e seus metabolitos têm sido desenvolvidos para investigações farmacocinéticas, monitorização da terapêutica e investigações forenses: Cromatografia gasosa; GC-MS (Cromatografia gasosa/Espectrometria de massa). Devido ao facto da dose de Rohypnol® ser muito mais baixa que as doses da maioria das restantes substâncias da classe das Benzodiazepinas (BZD), detectar este fármaco numa amostra de sangue ou de urina de uma vítima torna-se um desafio. Além disso, o fármaco é metabolizado muito rapidamente, sendo convertido ao respectivo metabolito 7-Aminoflunitrazepam (7-AF) tão rapidamente que o Flunitrazepam pode ser indetectável na urina na altura em que a vítima recupera a consciência. Os métodos analíticos concentram-se tipicamente na análise do metabolito 7-AF, presente na urina em elevadas concentrações e por mais tempo.
Na dosagem de 2 mg de Flunitrazepam, o 7-AF é normalmente detectado em 72 horas pelo método GC/MS com limite de detecção de 1 ng/ml. Contudo, na prática as drogas ilícitas são frequentemente adulteradas e, se colocadas numa bebida, a vítima poderá ingerir apenas parte da dosagem, resultando em concentrações do metabolito abaixo das esperadas na urina da vítima. Além disto e, devido a uma variedade de factores, incluindo o facto de as vítimas estarem frequentemente incertas sobre o que realmente se passou, a maioria das vítimas adia a procura de ajuda. Como tal, as amostras devem ser recolhidas no menor tempo possível após uma agressão, de forma a existir Flunitrazepam e seus metabolitos em quantidade suficiente para serem detectados. Numerosos métodos têm sido descritos na literatura para a determinação selectiva do Flunitrazepam no soro ou na urina por GC/MS ou Cromatografia líquida de alta performance (HPLC).
Desvantagens de GC e GC-MS: Requerem tipicamente um pré-tratamento significativo da amostra; Pré-tratamentos são frequentemente insuficientemente selectivos; Interferências cromatográficas e elevados níveis de ruído de fundo; Sensibilidade dos métodos tipicamente não é melhor que 1 ng/ml; Número significativo de resultados falsos negativos de amostras provenientes de potenciais vítimas de abuso sexual facilitado por drogas.
Em 2007 foi descrito um novo método CZE (capillary zone electrophoresis) bastante rápido para determinar nove BZD, incluindo o Flunitrazepam e seus metabolitos.[ 7, 13,14,15]
[editar] Tratamento da sobredosagem e antídotos
[editar] Estratégias comuns
Os efeitos tóxicos destas “club drugs” devem ser considerados com um diagnóstico diferencial quando uma pessoa saudável tem uma história de mudança aguda no estado mental, especialmente quando se sabe que essa pessoa provém de algum evento social, tal como uma festa. É de realçar que não há um tratamento standard para overdose por “club drugs”. Deve basicamente monitorizar-se a função cardíaca e respiratória e proceder a uma análise da urina, do balanço electrolítico e da toxicidade renal. Actualmente existe antídoto para o Flunitrazepam: Flumazenil (Romazicon®). Este liga-se aos receptores GABAa, com maior afinidade, impedindo deste modo a ligação da Benzodiazepina. Assim, não há abertura dos canais de cloreto, nem hiperpolarização da célula reduzindo, desde logo, os sintomas causados pela overdose de Flunitrazepam.[8,16,34,43,49]
[editar] Referências
Consultado no período de 26/09/2007 a 04/11/2007
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2. Walters, J.; ONDCP Drug Policy Information Clearinghouse, Executive Office of the President Office of National Drug Control Policy (2003)
3. Druid, H.; Holmgren, P.; Ahlner, J.; Flunitrazepam: an evaluation of use, abuse and toxicity, Forensic Science International; 122; (2001); pp 136-141
4. Leah, M.; Venkatakrishnan, K.; Von, L.; Shader, R.; Greenblatt, D.; CYP3A4 is the major CYP isoform mediating the in vitro hydroxylation and demethylation of Flunitrazepam, Drug Metabolism and Disposition; 29; (2001); pp 133-140
5. Tanaka, E.; Nakamura, T.; Terada, T.; Shinozuka, T.; Honda, K.; Preliminary Study of the in vitro Interaction between Alcohol, High-Dose Flunitrazepam and its Three Metabolites using Human Liver Microsomes, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology; 96; (2005); pp 88–90
6. Gafni l.; The Role of Cytochrome P450 2C19 in Flunitrazepam Pharmacokinetics and Pharmacodynamics In Vivo, National Library of Canada; (2001)
7. Lord H., L.; M., Rajabi; S., Safari; J., Pawliszyn; Development of immunoaffinity solid phase microextraction probes for analysis of sub ng/mL concentrations of 7-aminoFlunitrazepam in urine, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 40, (2006), pp 769–780
8. Li-Tzy, Wu; Schlenger, W.; Galvin, D; Concurrent Use of Methamphetamine, MDMA, LSD, Ketamine,GHB, and Flunitrazepam among American Youths, Drug Alcohol Depend; 84(1), (2006), pp 102–113
9. T., Ohshima; A case of drug-facilitated sexual assault by the use of Flunitrazepam, Journal of Clinical Forensic Medicine, 13 (2006) pp 44–45
10. Fleishaker, J.; Models and methods for predicting drug transfer into human milk, Advanced Drug Delivery Reviews 55,USA,(2003), pp 643–652
11. Huang, C.; Jen, H.; Wang, R; Hsieh, Y.; Sweeping technique combined with micellar electrokinetic chromatography for the simultaneous determination of Flunitrazepam and its major metabolites, Journal of Chromatography A, 1110, (2006), pp 240–244
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13. Webb, R.; Doble, P; Dawson, M; A rapid CZE method for the analysis of benzodiazepines in spiked beverages, Electrophoresis ;28(19); (2007); pp 3553-3565
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[editar] Ligações externas
Consultados no período de 26/09/2007 a 04/11/2007
17 [1]; 18 [2]; 19 [3]; 20 [4];21 [5]; 22 [6]; 23 [7]; 24 [8]; 25 [9]; 26 [10];27 [11]; 28 [12]; 29 [13];30 [14];31 [15];32 [16];33 [17]:34 [18];35 [19];36 [20];37 [21];38 [22];39 [23];40 [24];41 [25];42 [26]; 43 [27];44 [28];45 [29];46 [30];47 [31];48[32]
[editar] Outras Fontes de Informação
49. Resumo das características do medicamento (RCM)
50. Martindale, “The complete drug reference”, 33rd Edition, edited by Sean Sweetman; BPharm, MrPharm S;(2002);pp 679-683
51. Maryadele J. O’Neil; Patricia E. Heckelman; Cherie B. Koch; Kristin J. Roman; Catherine M. Kenny; Maryann R. D’Arecca; “The Merck índex and Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals”, 14th Edition; Published by Merck Research Laboratories, USA; (2006) ; pp 4148
52. Rang, H.; Dale, M, Ritter, J;Pharmacology; 4th edition: Churchill Livingstone;(1999)
