Imatinib

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[modifica] Imatinib mesilato

L'Imatinib mesilato è un nuovo farmaco prodotto dalla Novartis usato per il trattamento di certi tipi di cancro. Imatinib è stato commercializzato dall'industria farmaceutica Novartis con il nome "Gleevec" negli Stati Uniti e "Glivec" in Europa. Viene chiamato anche CGP57148B oppure STI571 soprattutto nelle vecchie pubblicazioni. Imatinib è usato nel trattamento di leucemia mieloide cronica (CML), di tumori stromali gastrointestinali (GISTs) e di molti altri tumori maligni.

E' stato anche sperimentato contro condrosarcomi con ricettori positivi con effetto praticamente nullo. In Italia può essere fornito come campione gratuito da sperimentare solo dall'Istituto Ortopedico Rizzoli a Bologna.

Imatinib fa parte di una nuova classe di agenti chemioterapici, i quali agiscono inibendo enzimi ad attività tirosin-chinasica piuttosto che inibendo la rapida divisione delle cellule. La progettazione di farmaci con questo meccanismo d'azione potrebbe rappresentare un vero passo avanti nella conoscenza essenziale del cancro e potrebbe rivoluzionare le modalità con cui attualmente esso viene curato. Si pensa che agli ideatori del farmaco verrà assegnato il premio Nobel.

[modifica] Caso Glivec

L'industria farmaceutica Novartis ha citato in giudizio lo Stato Indiano a causa delle disposizioni di legge che hanno portato al rifiuto di tutela brevettuale per Imatinib in India. In questa nazione è assai diffusa un'industria di farmaci generici, quindi le attività locali hanno potuto, legalmente, produrre versioni generiche del farmaco della multinazionale svizzera ad un costo decisamente più contenuto. Se Novartis dovesse vincere e la legge indiana fosse cambiata, per le multinazionali occidentali sarebbe assai più facile brevettare i farmaci in India, o prolungare i brevetti, di fatto impedendo la produzione di quegli equivalenti generici a basso costo che sono diventati cruciali nella lotta alle pandemie nei Paesi più poveri. L'India produce farmaci di importanza vitale per i Paesi in Via di Sviluppo. Più della metà dei medicinali utilizzati per curare l'Aids nei Paesi più poveri sono prodotti in India. Anche Medici Senza Frontiere (Msf) usa i farmaci indiani per trattare l'80% dei suoi 80mila pazienti sieropositivi. L'organizzazione non governativa Msf, assieme con Center for Trade and Development, Indian Network for people with Hiv/Aids e People's Health Movement ha lanciato una petizione[1] per chiedere a Novartis di rinunciare al giudizio, già firmata da oltre 250mila persone di più di 150 paesi nel mondo. In Italia hanno già aderito molti personaggi di spicco del mondo scientifico, politico e artistico: da Giovanni Berlinguer (euro-parlamentare e membro dell'International Bioethics Committee dell'UNESCO) al sindaco di Roma Walter Veltroni, e poi Luisa Morgantini, Umberto Guidoni, Vittorio Agnoletto, Dario Fo, Beppe Grillo, Gene Gnocchi, Moni Ovadia. In sua difesa Novartis ha pubblicato una serie di dichiarazioni[2] disponibili nel sito internet dell'azienda.

[modifica] Biologia molecolare

Imatinib è un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. La molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima provocando una diminuzione dell'attività chinasica. Nel corpo sono presenti molti enzimi ad attività tirosin-chinasica, di questa categoria fa parte anche il recettore per l'insulina. Imatinib è specifico per il dominio tirosin-chinasico di abl (il protoncogene di Abelson), c-kit e PDGF-R (il recettore per il fattore di crescita piastrinico). Nella leucemia mieloide cronica, il cromosoma Philadelphia esprime una proteina di fusione di abl con bcr, che viene chiamata abl-bcr. La proteina di fusione è una tirosin-chinasi sempre attiva. Imatinib riduce l'attività di questa proteina. Da un punto di vista molecolare, si è molto discusso se Imatinib fosse un analogo dell’ATP oppure no. Imatinib entra nella tasca della proteina in 2 modi; o attraverso un meccanismo “chiave-serratura”, che si basa sulla complementarietà della tasca della proteina rispetto al farmaco, o attraverso la formazione di ponti idrogeno tra atomi del farmaco e residui della proteina che circondano la tasca; questi ponti idrogeno sono importanti per stabilizzare il farmaco nella tasca. Infatti, la perdita di un ponte idrogeno fa perdere un logaritmo dell’effetto del farmaco. Quando è stato possibile ottenere la struttura di bcr-abl complessata con Imatinib, si è visto che il farmaco lega la conformazione inattiva di bcr-abl, cioè lega una conformazione dell’enzima chiusa, cioè incapace di legare l’ATP. Legandosi alla conformazione inattiva, sottrae questa conformazione dall’equilibrio tra conformazione attiva e inattiva, per cui la proteina si sposta gradualmente verso la conformazione inattiva e non lega più l’ATP.Quindi bcr-Abl non lega più l’ATP non tanto perché c’è il farmaco nella tasca di legame della proteina con l’ATP, ma perché il farmaco sposta l’equilibrio verso la conformazione inattiva, che è data dallo spostamento di un’ansa, definita activation loop che dalla posizione aperta nella conformazione attiva, passa ad un aspetto più chiuso della conformazione inattiva, che ha una struttura tale da non essere in grado di legare l’ATP.

Quindi Imatinib non è un vero competitore dell’ATP, ma è un inibitore che agisce in modo allosterico, ovvero lega una conformazione dell’enzima nella quale l’enzima non è in grado di funzionare.