プロテアソーム
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プロテアソーム (proteasome) はタンパク質の分解を行う巨大な酵素複合体である。真核生物において、ユビキチンにより標識されたタンパク質をプロテアソームで分解する系はユビキチン-プロテアソームシステムと呼ばれ、細胞周期制御、免疫応答、シグナル伝達といった細胞中の様々な働きに関わる機構である。この「ユビキチンを介したタンパク質分解の発見」の功績によりアーロン・チカノーバー、アブラム・ハーシュコ、アーウィン・ローズの3人が2004年ノーベル化学賞を受賞した。
プロテアソームは全ての真核生物と古細菌が有しているが、古細菌のものは真核生物に比べはるかに単純である。本稿では主に真核生物のプロテアソームについて解説する。
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[編集] 26Sプロテアソーム
26Sプロテアソームはプロテアーゼ活性を有する筒状の20Sプロテアソームに、その蓋（ふた）のような役割を果たす19S複合体が2つ結合したものである。「ダンベル型」と呼ばれることもある。
- 20Sプロテアソーム (CP:core particle)
- 20Sプロテアソームはα1～7の７分子から構成されるαリングと、β1～7の７分子から構成されるβリングが、αββαの順に積み重なった筒状構造をしている。空洞になった部分はタンパク質分解の場となっており、β1、β2、β5がその触媒活性を発揮する。通常20Sプロテアソーム単体の状態ではαリングが閉じており、基質が中に入ることはできない。
- 19S複合体 (RP:regulatory particle, PA700)
- 筒状の20Sプロテアソームの両端に結合し、蓋のような役割を果たす。19S複合体は更にbase(基部)とlid(蓋部)に分けられる。baseは Rpt1～6とRpn1～2の計8分子のタンパク質から構成され、20Sプロテアソームのαリング開口制御、標的タンパク質のアンフォールディングに関わっている。lidはRpn3,5～9,11,12の計8分子のタンパク質から構成されており、脱ユビキチン化反応に関わっている。また、baseとlidのつなぎ目にはRpn10サブユニットがあり、蝶番的な役割並びに標的タンパク質の認識・捕捉に関わっている。
[編集] 免疫プロテアソーム
ウイルス感染などによりIFNγが産生されると、これに応答してβ1i、β2i、β5iの３種類のサブユニットが誘導される。これらは20Sプロテアソームのβ1、β2、β5と入れ替わり、すなわちプロテアーゼ活性部位がそっくり入れ替わり、免疫プロテアソームと呼ばれるプロテアソームを形成する。
また、IFNγはPA28(proteasome activator) 複合体を誘導する。このPA28複合体は19S複合体と同様に20Sプロテアソームと結合する。分解されたペプチド断片の排出を促進することがその役割と考えられており、19S複合体-20S免疫プロテアソーム-PA28複合体の3つにより形成されたプロテアソーム（ハイブリッドプロテアソーム）はMHCクラスIにより抗原提示される際に都合の良いペプチド断片を生じると考えられている。
[編集] ユビキチン-プロテアソームシステムの大まかな流れ
- 標的タンパク質がユビキチンにより標識される。詳しくはユビキチンを参照。
- 標的タンパク質に結合したユビキチン鎖が19S複合体に結合する。
- 標的タンパク質からユビキチン鎖を切り離す。切り離されたユビキチンは再利用される。
- 標的タンパク質の立体構造を解き（アンフォールディング）、20Sプロテアソーム内に送り込む。
- βリング内部のプロテアーゼ活性により標的タンパク質は分解される。
[編集] プロテアソームによる分解の意義
プロテアソームと同じく細胞内蛋白質の分解を司るものとしてリソソームが知られているが、リソソームは蛋白質を分解して他の新しい蛋白質を合成するための材料を供給することを目的としているのに対し、プロテアソームは目的蛋白質を特異的に分解し、細胞内から除去することを目的としている。
[編集] プロテアソームを介した細胞周期･シグナル伝達の制御
プロテアソームは細胞周期･シグナル伝達の制御においても重要な役割を果たしている。以下にその具体例を示した。
[編集] Nuclear factor κB(NF-κB)経路の活性化
転写因子NF-κBは炎症関連遺伝子の活性化に関与する蛋白質である。そのアミノ酸配列中には核内移行シグナル(nuclear localization signal;NLS)を有しているが、通常はinhibitor of κB(IκB)によりNLSがマスクされているため細胞質に保持されている。しかし、何らかの刺激(炎症性刺激、酸化ストレス等)が細胞に入ることによりIκBのリン酸化が生じるとIκBはユビキチン‐プロテアソーム系を介した分解を受ける。IkBが外れてフリーになったNF-κBは核内移行した後にDNAとの相互作用により転写亢進を行う。
[編集] 細胞周期におけるプロテアソームの関与
細胞周期の回転にはサイクリンとサイクリン依存性キナーゼ(CDK;cyclin dependent kinase)の複合体が重要な役割を担っている。細胞周期の回転はG1→S→G2→M期の順に進行し、例えばG1→Sの進行にはサイクリンE/CDK2が寄与している。G1期にはサイクリンEの発現が上昇して細胞周期の回転を進めるが、S期に入るとサイクリンEはリン酸化を受けプロテアソームにより分解を受けることが知られている。このようにサイクリンの発現は細胞周期により変化している。
細胞周期の回転に関与するユビキチンリガーゼとしてAPC/C(anaphase-promoting complex/cyclosome)とSCF(Skp1-cullin-F-box)が知られており、2大ユビキチンリガーゼといわれる。M期の細胞周期の回転にAPC/Cが関与しており、その他の時期にSCFが関与している。また、サイクリン/CDK2の抑制に働くp53の分解にMDM2(murine double minute2)が関与している。
[編集] HIF-1αの分解
転写因子である低酸素誘導因子 hypoxia inducible factor(HIF)-1αは低酸素状態において誘導される蛋白質である。HIF-1αは誘導型一酸化窒素合成酵素 iNOS(inducible NO synthase)や血管内皮増殖因子VEGF(vascular endothelial growth factor)等の転写促進に関与し、癌における血管新生などに関与しているが、正常酸素状態ではHIF-1αはプロリン残基が水酸化を受け、プロテアソームによる分解へ導かれる。
[編集] 古細菌におけるプロテアソーム
現在調べられている全ての古細菌はプロテアソームを持つ。20Sプロテアソームは、α7分子から構成されるαリングと、β7分子から構成されるβリングがαββαの4層に重なった構造をとり、真核生物よりも単純ながらほぼ同じ構造をとる。また、Rpn, lidは持たないが、Rpt6分子よりなる蓋部を持ち、TαββαTの様になっている。ユビキチン様タンパクの存在は示唆されているものの、ユビキチン-プロテアソームシステムが古細菌で存在するかどうかはまだ明らかでない。また、古細菌におけるプロテアソームの生理的意義についてはまだよく分かっていないことが多く、欠損しても通常の生育・増殖には影響がないとされている。
なお、真正細菌では放線菌門が古細菌のものに似たプロテアソームを有している。なぜ真正細菌の中で放線菌門のみがプロテアソームを持っているのかは不明だが、結核菌では病原性に関与していることが示されている。
[編集] プロテアソーム阻害による癌治療
26Sプロテアソームを阻害するボルテゾミブ（ベルケード:VELCADE）が、血液癌の一種である多発性骨髄腫に有効であることが報告され、抗癌剤として臨床応用されている。
[編集] 関連項目
[編集] 参考文献
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| 全般 | 球状タンパク質 - 線維状タンパク質 - 膜タンパク質 - コイルドコイル |
| 二量体 | ロイシンジッパー |
| 三量体 | コラーゲン - ヘマグルチニン - オルニチントランスカルバミラーゼ |
| 四量体 | ヘモグロビン - 免疫グロブリンG - アビジン - スペクトリン |
| 六量体 | dnaBヘリカーゼ - ヘモシアニン - グルタミンデヒドロゲナーゼ1 |
| 八量体 | ヌクレオソーム - ヘムエリスリン |
| 微小繊維 | アクチン - チューブリン - 鞭毛 - 性繊毛 |
| 複合体 | 転写開始前複合体 - 免疫グロブリンM |
| 機械 | プロテアソーム - リボソーム - ATP合成酵素 - RNAポリメラーゼ - スプライソソーム |
| ウイルス | カプシド |
| 沈殿 | 塩析 - ホフマイスターシリーズ |
| 分類方法 | 超遠心分離 - 分子排斥クロマトグラフィー |
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