RB1
Z Wikipedii
RB (pRb, Rb) – białko kodowane przez gen supresorowy RB1. Gen RB1 jest zmutowany w wielu typach nowotworów człowieka [2]. Nazwa białka RB pochodzi od siatkówczaka (retinoblastoma), nowotworu spowodowanego mutacjami w obydwu allelach kodującego białko genu RB1. Białko RB w komórkach jest obecne zazwyczaj jako fosfoproteina, i jest substratem reakcji fosforylacji przeprowadzanej przez liczne białka enzymatyczne z rodziny kinaz. Udowodnioną funkcją białka RB jest zapobieganie podziałowi komórki przez zatrzymanie cyklu komórkowego. Niefunkcjonalne białko RB nie zapobiega podziałom komórek, stąd udowodniony związek między mutacjami z utratą funkcji w genie RB1 a niekontrolowanymi podziałami komórek nowotworu.
RB należy do rodziny białek "kieszeniowych" (pocket protein family), tak jak białka p107 i p130, wiąże bowiem inne białka w kieszeni utworzonej przez łańcuchy polipeptydowe [3][4]. Onkogenne białka jak te produkowane przez komórki zainfekowane wysoce onkogennymi typami wirusów brodawczaka ludzkiego mogą wiązać i unieczynniać białko RB, prowadząc do rozwoju nowotworu.
Spis treści |
[edytuj] Gen
Gen RB1 był pierwszym sklonowanym genem supresorowym[5]. Gen RB1 posiada 27 eksonów kodujących ponad 200 kpz genomowego DNA [6].
[edytuj] Supresja cyklu komórkowego
Białko RB zapobiega przejściu komórki z uszkodzonym DNA przez fazę G1 i jej wejściu w fazę S, dzięki czemu uszkodzone geny nie są replikowane [7]. RB wiąże i inhibuje czynniki transkrypcyjne należące do rodziny E2F. Czynniki transkrypcyjne rodziny E2F są dimerami białek E2F i białek DP [8]. Kompleksy E2F-DP (E2 promoter binding protein-dimerization partners) mogą promować wejście komórki w fazę S [9][10][11][12][13]. Tak długo, jak kompleks E2F-DP jest inaktywowany, komórka jest zatrzymana w fazie G1. Gdy RB wiąże E2F, powstały kompleks działa jak supresor wzrostu [4]. Kompleks RB-E2F-DP przyciąga również białko deacetylazy histonów (HDAC) do chromatyny, zapobiegając syntezie DNA.
[edytuj] Aktywacja i inaktywacja
Białko RB może czynnie hamować progresję cyklu komórkowego w postaci nieufosforylowanej i nie pełni tej funkcji gdy zostaje ufosforylowane. Aktywacja RB zachodzi przed końcem mitozy (faza M cyklu) gdy fosfataza defosforyluje białko, umożliwiając mu związanie czynnika E2F[4][14].
Gdy komórka wchodzi w fazę S cyklu, kinazy zależne od cyklin (CDK) i cykliny fosforylują RB, pozbawiając je aktywności [3][4][7][15]. Białko jest najpierw fosforylowane przez cyklinę D/ CDK4 i CDK6, a potem dodatkowo przez cyklinę E/ CDK2. RB pozostaje ufosforylowane w fazach cyklu S, G2 i M [4].
Fosforylacja RB pozwala kompleksowi E2F-DP oddysocjować od RB i pełnić funkcje czynnika transkrypcyjnego [4][10][7]. Gdy E2F jest uwolniony, aktywuje czynniki białkowe takie jak cykliny E i A , które przeprowadzają komórkę przez cykl komórkowy aktywując kinazy zależne od cyklin, lub PCNA, przyspieszający replikację i naprawę DNA wspomagając wiązanie polimerazy DNA do DNA [9][7][12].
[edytuj] Rola w procesach patologicznych
Mutacje somatyczne w jednym z alleli genu RB1 poprzedzone mutacją germinalną w drugim allelu przyczyniają się do rozwoju siatkówczaka. Mutacje somatyczne w genie RB1 przebiegające z utratą funkcji genu są jednak spotykane w wielu innych, sporadycznych nowotworach: raku sutka[16][17], prostaty[18] i żołądka[19].
Przypisy
- ↑ Model utworzony na podstawie danych z Xiao, B, Spencer, J, Clements, A, Ali-Khan, N, Mittnacht, S, Broceno, C, Burghammer, M, Perrakis, A, Marmorstein, R, Gamblin, S. Crystal Structure of the Retinoblastoma Tumor Suppressor Protein Bound to E2F and the Molecular Basis of its Regulation. Proc Natl Acad Sci USA. 100, 5, 2363-2368. 2003. PMID 12598654. (PDBid=1O9K), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
- ↑ Murphree, AL, Benedict, WF. Retinoblastoma: clues to human oncogenesis. Science. 223, 4640, 1028-1033. 1984. PMID 6320372.
- ↑ 3,0 3,1 Korenjak, M, Brehm, A. E2F–Rb complexes regulating transcription of genes important for differentiation and development. Current Opinion in Genetics & Development. 15, 5, 520-527. 2005.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 Münger, K, Howley, PM. Human papillomavirus immortalization and transformation functions. Virus Research. 89, 2, 213–228. 2002. PMID 12445661.
- ↑ Toguchida, J, McGee, TL, Paterson, JC, Eagle, JR, Tucker, S, Yandell, DW, Dryja, TP. Complete genomic sequence of the human retinoblastoma susceptibility gene. Genomics, 17, 535-543. 1993. PMID 7902321.
- ↑ Hong, FD, Huang, HJS, To, H, Young, LJS, Oro, A, Bookstein, R, Lee, EY, Lee, WH. Structure of the human retinoblastoma gene. Proc Nat Acad Sci, 86, 5502-5506. 1989. PMID 2748600.
- ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Das, SK, Hashimoto, T, Shimizu, K, Yoshida, T, Sakai, T, Sowa, Y, Komoto, A, Kanazawa, K. Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G0/G1 phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21WAF1/Cip1. Biochimica et Biophysica Acta. 1726, 3, 328-335. 2005. PMID 16236452.
- ↑ Wu, CL, Zukerberg, LR, Ngwu, C, Harlow, E, Lees, JA. In vivo association of E2F and DP family proteins. Molecular and Cellular Biology. 15, 5, 2536-2546. 1995. PMID 7739537.
- ↑ 9,0 9,1 Funk, JO, Waga, S, Harry, JB, Espling, E, Stillman, B, Galloway, DA. Inhibition of CDK activity and PCNA-dependent DNA replication by p21 is blocked by interaction with the HPV-16 E7 oncoprotein. Genes Dev. 11, 16, 2090-2100. 1997. PMID 9284048.
- ↑ 10,0 10,1 De Veylder, L, Joubès, J, Inzé, D. Plant cell cycle transitions. Current Opinion in Plant Biology. 6, 6, 536-543. 2003.
- ↑ de Jager, SM, Maughan, S, Dewitte, W, Scofield, S, Murray, JAH. The developmental context of cell-cycle control in plants. Seminars in Cell & Developmental Biology. 16, 3, 385-396. 2005. PMID 15840447.
- ↑ 12,0 12,1 Greenblatt, RJ. Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. Clinical Microbiology Newsletter. 27, 18, 139-145. 2005.
- ↑ Sinal, SH, Woods, CR. Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children. Seminars in Pediatric Infectious Diseases. 16, 4, 306-316. 2005. PMID 16210110.
- ↑ Vietri, M, Bianchi, M, Ludlow, JW, Mittnacht, S, Villa-Moruzzi, E. Direct interaction between the catalytic subunit of Protein Phosphatase 1 and pRb. Cancer Cell International. 6, 3. 2006. PMID 16466572.
- ↑ Bartkova, J, Grøn, B, Dabelsteen, E, Bartek, J. Cell-cycle regulatory proteins in human wound healing. Archives of Oral Biology. 48, 2, 125-132. 2003. PMID 12642231.
- ↑ Hamann, U, Herbold, C, Costa, S, Solomayer, EF, Kaufmann, M, Bastert, G, Ulmer, HU, Frenzel, H, Komitowski, D. Allelic imbalance on chromosome 13q: evidence for the involvement of BRCA2 and RB1 in sporadic breast cancer. Cancer Res. 56, 9, 1988-90. 1996. PMID 8616837.
- ↑ Varley, JM, Armour, J, Swallow, JE, Jeffreys, AJ, Ponder, BA, T'Ang, A, Fung, YK, Brammar, WJ, Walker, RA. The retinoblastoma gene is frequently altered leading to loss of expression in primary breast tumours. Oncogene. 4, 6, 725-729. 1989. PMID 2543943.
- ↑ Phillips, SM, Barton, CM, Lee, SJ, Morton, DG, Wallace, DM, Lemoine, NR, Neoptolemos, JP. Loss of the retinoblastoma susceptibility gene (RB1) is a frequent and early event in prostatic tumorigenesis. Br J Cancer. 70, 6, 1252-1257. 1994. PMID 7526887.
- ↑ Constancia, M, Seruca, R, Carneiro, F, Silva, F, Castedo, S. Retinoblastoma gene structure and product expression in human gastric carcinomas. Br J Cancer. 70, 5, 1018-1024. 1994. PMID 7947078.
[edytuj] Zobacz też
[edytuj] Linki zewnętrzne
- RB1 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (en)
- RB1 w bazie Entrez Gene (en)