Morbo di Addison

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Morbo di Addison

Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano	{{{RaraIT}}}
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM	(EN) 255.4
ICD-10	(EN) E27.1-E27.2
Sinonimi









Eponimi

Il morbo di Addison è la forma primitiva di insufficienza corticosurrenale cronica che deriva da una severa riduzione, a carattere permanente e irreversibile, della increzione degli ormoni elaborati dal corticosurrene.

[modifica] Eziologia ed incidenza

La prevalenza è di 1 su 8000 ed è in aumento grazie al miglioramento della diagnosi, colpisce prevalentemente gli adulti tra 30 e 50 anni e soprattutto donne. Le cause della malattia vanno identificate in tutte quelle condizioni morbose che comportino la distruzione quasi completa (oltre 90%) della corteccia surrenalica.

Circa il 70% dei casi di morbo di Addison è dovuto ad aggressione auto-immunitaria della ghiandola (atrofia surrenalica autoimmune o atrofia idiopatica della corteccia surrenale). Questa forma di morbo di Addison è caratterizzato da un infiltrato linfomonocitario (adrenalite) della corteccia surrenale. In circolo sono presenti ACA (Anti-Cortex Antibodies) diretti verso la 21 idrossilasi, enzima chiave della steroidogenesi. Questi anticorpi sono molto specifici e occasionalmente si possono trovare anche in pazienti affetti da morbo di Basedow, tiroidite di Hashimoto e Iddm e la loro presenza indica il rischio di sviluppo di insufficienza surrenalica. La rilevazione di questi anticorpi può precedere di anni l’insorgenza di un insufficienza surrenalica manifesta. Il primo bersaglio sembra essere la zona glomerulare produttrice di aldosterone; infatti si osserva all’inizio un’elevazione dell’attività retinica del siero. Gli anticorpi in seguito alla distruzione del surrene e quindi instaurarsi della sintomatologia clinica scompaiono. La forma autoimmunitaria di Addison si può presentare in 3 forme:

associata a sindrome pluriendocrina di tipo I: (ipoparatiroidismo, insufficienza surrenale, ipogonadismo primitivo, candidosi mucocutanea, anemia perniciosa)
associata a sindrome pluriendocrina di tipo II : chiamata anche sindrome di Schmidt (insufficienza surrenale, tireopatie autoimmuni, diabete mellito insulino-dipendente)
forma isolata

quindi è importante la ricerca di altri autianticorpi rivolti verso altri tipi di strutture ghiandolari.

In 20-25% dei casi il morbo di Addison è la conseguenza della distruzione della ghiandola ad opera di granulomi soprattutto da TBC (che è divenuto recentemente più frequente nei paesi in via sviluppo), in casi rari Addison è dovuto a lesioni distruttive della ghiandola da parte di tumori primitivi o metastatici del surrene (linfomi), emorragie o infarti surrenali, amiloidosi, infezioni fungine e infezioni da CMV (soprattutto in AIDS). Fra le cause minori ricordiamo anche ipoplasia congenita dei surreni, malattia a carattere ereditario caratterizzata dalla mancata responsività delle cellule surrenali all’ACTH e morbo di Addison di origine iatrogena, da surrenectomia bilaterale, in pazienti con forme particolarmente gravi di morbo di Cushing.

[modifica] Fisiopatologia

la carenza di aldosterone e cortisolo è responsabile delle manifestazioni più gravi del morbo di Addison, mentre la carenza di androgeni surrenalici è solo responsabile della riduzione dell’apparato pilifero nella donna, specie a livello ascellare. La carenza di aldosterone determina una ridotta capacità di trattenere sodio (quindi anche di acqua) e di eliminare potassio a livello dei tubuli renali, perciò nel morbo di Addison si assiste all’aumento dell’escrezione di sodio e alla diminuzione dell’escrezione di potassio nelle urine che sono diluite, ne risultano basse concentrazioni ematiche di Na e Cl e un alta concentrazione sierica di K. L’incapacità di concentrare le urine, associata alle modificazioni dell’equilibrio elettrolitico, determina una grave disidratazione, ipertonicità plasmatica, acidosi, ipovolemia, perdita di peso, ipotensione, diminuizione della gettata cardiaca, astenia intensa e facile insorgenza di episodi lipotimici da ipotensione ortostatica, inoltre iperpotassiemia indotta da carenza di aldosterone può essere responsabile di disturbi del ritmo (asistolia, blocchi A-V, ecc.)

Il deficit di cortisolo contribuisce all’ipotensione e provoca disturbi metabolici come ridotta gliconeogenesi, diminuzione di glicogeno epatico, diminuita mobilizzazione e utilizzazione dei grassi, ipoglicemia che insieme all’iponatriemia sono responsabili dell’intensa astenia e della perdita di peso che caratterizza i pazienti addisoniani. Le alterazioni metaboliche vengono ritenute responsabili anche dei disturbi psichici che sono rilevabili clinicamente in circa 70% di questi pazienti e che consistono principalmente in apatia, ridotto interesse verso l’ambiente, depressione. Il cortisolo esercita normalmente un’azione stimolante la eritropoiesi e influenza il traffico dei leucociti tra il compartimento intravascolare e i tessuti, inducendo aumento dei granulociti e diminuzione dei linfociti e degli eosinofili, la sua carenza determina modificazioni in senso opposto degli elementi ematici con anemia, neutropenia, linfocitosi ed eosinofilia. La riduzione dei livelli ematici di cortisolo comporta ipersecrezione di ACTH ipofisario ed i peptici correlati come beta-lipotropina, alfa e beta-MSH, i quali hanno attività melanocito-stimolante e producono iperpigmentazione della cute e della mucosa caratteristica del morbo di Addison. La conseguenza più grave della mancanza di cortisolo è comunque rappresentata dall’incapacità dei pazienti addisoniani di rispondere adeguatamente ad ogni tipo di stress fisiologico e patologico,questi soggetti risultano estremamente fragili di fronte ad eventi morbosi, traumi, interventi chirurgici che sono agevolmente superati da soggetti normali.

[modifica] Quadro clinico

Nella forma conclamata la malattia si esprime sintomatologicamente con una triade caratteristica: astenia, melanodermia, ipotensione. La progressione della malattia è lenta e graduale in rapporto alla progressione delle lesioni distruttive della ghiandola. Quando la perdita di tessuto surrenalico supera 90% si ha un quadro completo di insufficienza surrenalica cronica. I principali sintomi e segni sono:

astenia, affaticabilità e ipotensione ortostatica sono sintomi precoci, all’inizio astenia si manifesta dopo un periodo di stress, mentre successivamente si ha sempre che il paziente è costretto a rimanere a letto. Al pari dell’astenia, anoressia e la perdita di peso sono elementi clinici costantemente presenti nell’Addison tanto che tale diagnosi in un paziente che goda di buon appetito o che presenti un incremento ponderale o che denunci un buon vigore fisico è improbabile.

la melanodermia, vale a dire iperpigmentazione cutanea,costituisce la seconda manifestazione cardinale della malattia ed è dovuta ad ipersecrezione di ACTH, ormone che mima, tra l'altro, l'effetto dell'MSH (ormone che stimola i melanociti). La iperpigmentazione nelle fasi iniziali è lieve e può essere confusa con residui di una abbronzatura o con un naturale colorito bruno della pelle. Alcune caratteristiche peculiari dell’iperpigmentazione addisoniani permettono di distinguerla da altre forme: essa è più evidente a livello delle pieghe cutanee(specie alle palme delle mani), nelle zone esposte a pressione o a continui attriti( come nel solco sottomammario nelle donne che portano il reggiseno,o in corrispondenza del colletto,della cintura dei pantaloni,dei gomiti e delle ginocchia) ed in tutte le regioni normalmente iperpigmentate (come areole mammarie, la regione scrotale e perineale) ed ancora in sede di cicatrici prodotte successivamente all’esordio della malattia. Inoltre nel morbo di Addison la iperpigmentazione si estende anche alle mucose, fra queste quelle più frequentemente colpite sono la mucosa orale in corrispondenza delle guance, delle gengive, del palato, la mucosa vaginale e quella rettale. L’associazione fra melanodermia cutanea e iperpigmentazione mucosa è fortemente suggestiva per la natura addisoniana delle deviazioni pigmentarie. Va tuttavia aggiunto che fra le zone di iperpigmentazione cutanee possono essere intercalate delle chiazze di ipopigmentazione che possono giungere sino alla vitiligine. La cute è particolarmente secca per la disidratazione dovuta alla deplezione sodica.

Spesso sono presenti vertigini e attacchi sincopali.

turbe neuropsichiche come irritabilità,ansia,ed apatia nonché difficoltà di concentrazione
dolori addominali soprattutto in regione epigastrica con nausea, vomito e diarrea (diagnosi differenziale con ulcera peptica)
alterazioni della funzione sessuale sono piuttosto frequenti, l’amenorrea, la più comune di esse, può essere la conseguenza della perdita di peso cui va incontro il paziente addisoniano o esprimere la concomitanza di una insufficienza gonadica primitiva a genesi autoimmune. La perdita dei peli pubici ed ascellari nella donna eprime la ridotta secrezione degli androgeni surrenalici.

[modifica] Esami di laboratorio

Alcuni sono molto aspecifici, come anemia normocitica con linfocitosi ed eosinofilia, più significative sono alcune alterazioni ematochimiche come:

iponatriemia (<130 mEq/l), deplezione di sodio significa deplezione idrica, la quale a sua volta comporta ipovolemia ed ipotensione
iperkaliemia (>5 mEq/l) -----(responsabile di aritmie ipocinetiche) e acidosi metabolica
ipoglicemia
aumento dell’urea plasmatica e della creatininemia per un meccanismo prerenale che dipende dalla ipovolemia. La contrazione della volemia può essere tale da indurre una riduzione del filtrato glomerulare e quindi un aumento delle scorie azotate. Il quadro di iperazotemia prerenale regredisce non appena si provvede a reintegrare il patrimonio idrico dell’organismo.
i livelli plasmatici di renina e ACTH sono aumentati.

N.B. quando insufficienza corticosurrenalica è provocata da un inadeguata produzione di ACTH ipofisaria, i livelli degli elettroliti sono nella norma.

L'ECG può mostrare rallentamento generalizzato del ritmo, bassi voltaggi e allungamento degli intervalli PR e QT.

[modifica] Diagnosi

La diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi e dei segni e confermata dai test di laboratorio. L'insufficienza corticosurrenalica può essere diagnosticata dimostrando l'incapacità ad aumentare i livelli plasmatici di cortisolo o l'escrezione urinaria di cortisolo libero dopo la somministrazione di ACTH. Test di valutazione per l'insufficienza corticosurrenalica: il test si esegue iniettando da 250 micro-grammi ACTH sintetico (Cortrosyn) EV. Prima dell'iniezione il cortisolo plasmatico normale è compreso fra 5 e 25 micro-grammi/dl (fra 138 e 690 nmol/l) e raddoppia fra i 30 e i 90 minuti, con un minimo di 20 micro-grammi/dl (552 nmol/l). I pazienti con morbo di Addison hanno valori bassi o normali che non subiscono incrementi.

Distinzione tra insufficienza corticosurrenalica primitiva e secondaria: la maggior parte dei casi di ipocorticosurrenalismo secondario è provocata dalla distruzione dell'ipofisi. La TC o la RMN della sella possono quindi essere utili per escludere la presenza di tumori o atrofia. Nei pazienti con una patologia primitiva del surrene, il livello plasmatico di ACTH è elevato (> 50 pg/ml). I pazienti con insufficienza ipofisaria o con deficit isolato di ACTH hanno un basso livello dell'ormone. Se si sospetta un’insufficienza surrenalica secondaria ,questa potrà essere confermata da test al metirapone. Il metirapone è un farmaco in grado di bloccare l’enzima 11-b-idrossilasi, quindi, deprime la conversione dell’11-desossicortisolo in cortisolo, i cui livelli plasmatici si riducono con conseguente incremento della secrezione di ACTH. Questo ultimo stimola la steroidogenesi surrenalica ,il che causa un accumulo di 11-b-idrossicortisolo,lo steroide che immediatamente precede la tappa enzimatacamente bloccata.Poiché l’11-desossicortisolo viene metabolizzato ed escreto in forma di 17-OHCS, l’eliminazione urinaria di questi steroidi risulterà notevolmente potenziata dalla somministrazione di metirapone. Il metodo migliore e più semplice è quello di somministrare a mezzanotte 30 mg/kg di metirapone PO insieme a una piccola quantità di cibo per evitare l'irritazione gastrica. Il cortisolo plasmatico alle 8 del mattino seguente deve essere < 10 microgrammi /dl (< 276 nmol/l) e l'11-deossicortisolo plasmatico deve essere tra 7 e 22 microgrammi /dl (tra 0,2 e 0,6 mmol/l). Nei pazienti che non rispondono al metirapone, deve essere eseguito un test all’ ACTH. I pazienti con insufficienza corticosurrenalica primitiva hanno bassi livelli di entrambi gli steroidi e non rispondono all’ACTH; quelli con ipopituitarismo rispondono all’ACTH ma non al metirapone. Iposurrenalismo acuto o crisi surrenalica acuta è una condizione di emergenza medica caratterizzata dalla brusca insorgenza di shock rapidamente ingravescente, questa può insorgere in seguito ad errori dietetici(alimenti ricchi di potassio, diete povere di sale) o più spesso a causa dell’interruzione o del ritardo di inizio della terapia corticosteroidea sostitutiva o infine nel corso di un evento stressante, come un infezione,un trauma,un intervento chirurgico che colpisca un individuo affetto da una insufficienza corticosurrenalica misconosciuta e fino a quel momento in equilibrio labile o in un paziente in terapia sostitutiva, in cui non sia provveduto ad un opportuno aumento della posologia di corticosteroidi imposta dal sopraggiungere dello stress. Le forme più gravi di insufficienza corticosurrenalica acuta sono dovute conseguono alla brusca, completa ed irreversibile distruzione della ghiandola causata da emorragie massive a livello surrenale in corso di sepsi, di leucemie acute, di terapia anticoagulante massiva, di trombosi della vena centrale. La sepsi meningococcica (sindrome di Waterhouse-Friederichsen) è nel bambino la causa più frequentemente responsabile di insufficienza surrenalica acuta. Il quadro clinico in sorge acutamente,spesso in forma esplosiva,ed è caratterizzata da: profonda astenia, dolori addominali violenti a sede epigastrica,accompagnati frequentemente da vomito e diarrea profusa(al punto da fare sospettare una erronea diagnosi di gastroenterite acuta o suggerire l’ipotesi di un addome acute), collasso vascolare periferico e infine insufficienza renale acuta con iperazotemia. La temperatura corporea può essere al di sotto della norma, benché spesso si osservi grave ipertermia dovuta alle infezioni. Nella sindrome di Waterhouse-Friederichsen, l’infezione si accompagna a manifestazioni emorragiche diffuse che oltre al surrene interessano la cute (purpura fulminans), l’encefalo, i visceri. Alcuni elementi vengono comunemente indicati come distintivi dello shock iposurrenalico: spiccata disidratazione, tendenza all’ipoglicemia, iperpotassiemia ed iposodiemia, estrema riduzione del tasso del cortisolo ematico. Nella pratica questi dati hanno limitato valore diagnostico in quanto l’evoluzione dell'iposurrenalismo acuto è cosi rapida e tumultuosa da non consentire lo svolgimento delle principali tappe dell’iter diagnostico. La diagnosi è pertanto fondamentalmente clinica. La possibilità di un insufficienza surrenalica acuta deve essere presa in considerazione in ogni paziente in collasso, e se qualche elemento anamnestico ed obiettivo anche vago avvalora il nostro sospetto (pregressa terapia steroidea, insorgenza nel decorso di una sepsi o dopo gravi traumi addominali o lombari) è bene iniziare immediatamente la terapia, somministrando dosi massive di corticosteroidi e reintegrando la perdita di sodio con infusioni di NaCl isotoniche.