Long Term Potentiation
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[modifica] Definizione
Stimolazioni pre-sinaptiche a frequenze elevate (si consideri, ad esempio, la "stimolazione tetanica") inducono l'aumento dell'ampiezza dei "potenziali eccitatori post-sinaptici" (excitatory postsynaptic potential, EPSP). Ovvero, prendendo in esame un nervo motorio stimolato tetanicamente, la dimensione dell'EPSP colinergico crescerà e rimarrà elevata rispetto al livello basale per 1-2 min, dopo i quali, la risposta sinaptica ritornerà ai livelli di base (Potenziamento a breve termine, plasticità sinaptica a breve termine).
Questo fenomeno, assume un' enorme importanza a livello dei neuroni centrali, soprattutto nei neuroni del sistema ippocampale. Stimolando uno di questi neuroni con scariche ad alta frequenza per un breve periodo (100 Hz per 1 s, stimolo molto simile a quello prodotto dalle informazioni provenienti dalla corteccia cerebrale), si innesca un incremento delle risposte sinaptiche che rimangono elevate fino alla fine delle registrazioni. In questo caso, oltre alla plasticità sinaptica a breve termine, la stimolazione tetanica ha indotto un rafforzamento duraturo delle connessioni sinaptiche e della stessa citoarchitettura che prende il nome di Long-Term Potentiation o LTP. Un evento del tutto fisiologico di breve durata, è quindi in grado di causare una modifica sinaptica duratura: dopo la stimolazione tetanica, il neurone bersaglio rafforzato dalla LTP è molto più responsivo e produce EPSP più ampi per molto tempo. È chiaro, dunque, che questi fenomeni sono alla base dei processi mnemonici. E' inoltre chiaro che, a discrezione della corteccia cerebrale, neuroni modificati con LTP, devono poter essere "resettati" e riportati alle "condizioni di partenza". Questo processo prende il nome di Long Term Depression, LTD.
[modifica] Modificazioni citostrutturali e biochimiche nella LTP: Processo di Induzione o Innesco
Nei neuroni post-sinaptici, sono presenti il recettore AMPA (cinetiche rapidissime e poco affini per il glutammato) e il recettore NMDA (recettori complessi a cinetiche lente, molto affini per il glutammato, bloccati da ioni magnesio a potenziali inferiori di -40mV). I recettori AMPA, poco affini per il glutammato, si aprono ad alte concentrazioni di questo neurotrasmettitore. Le alte concentrazioni sono chiaramente fornite dalla stimolazione tetanica (100Hz per 1s) nel neurone pre-sinaptico, condizione sufficiente alla fusione di moltissime vescicole sinaptiche. L'apertura dei recettori AMPA, implica l'ingresso di un elevato numero di ioni sodio, condizione per la quale si può avere una depolarizzazione della membrana fino a -40mv. Questo potenziale di membrana è necessario per rimuovere il blocco da magnesio nei recettori NMDA. Il recettore NMDA, libero dal blocco e legante il glutammato è dunque libero di far passare sodio, ma soprattutto, calcio. L'entrata di calcio (si ricordi che il calcio è un importantissimo messaggero cellulare) a potenziali depolarizzati, svolge un ruolo essenziale: il calcio è in grado di attivare la CaMKII, una chinasi calcio e calmodulina-dipendente, in grado a sua volta di apportare modifiche nella citoarchitettura. Tra le altre chinasi coinvolte, si possono citare la PKA, la MAPchinasi/ERK, la chinasi del PIP3 e le chinasi della famiglia Src, in grado di fosforilare lo stesso recettore NMDA, modulandone la sensibilità. Vengono inoltre coinvolti gli enzimi NOS, in grado di catalizzare la produzione di ossido nitrico, importante messaggero con azione retroattiva. Tutti questi eventi, portano alla modificazione delle strutture e delle proprietà del neurone post-sinaptico, con fenomeni che rendono possibile la LTP.
Benché molte evidenze sperimentali abbiano messo in evidenza le caratteristiche fisiologiche e biochimiche che contraddistinguono la LTP, è tuttavia ancora poco chiaro quale siano le strutture e le modificazioni che portano al mantenimento e al “funzionamento” delle sinapsi potenziati. Si possono elencare 4 teorie:
- Modifica Presinaptica, ovvero che coinvolge il neurone che stimola;
- Modifica Postsinaptica, coinvolgente il neurone che viene stimolato;
- Reclutamento di terminali precedentemente non funzionanti o silenti;
- Sinaptogenesi dovuta alla stimolazione tetanica, ovvero creazione di più sinapsi (così facendo si rinforzerebbe lo stimolo depolarizzante).
Il reclutamento di terminali silenti e la sinaptogenesi è ad oggi giorno oggetto di studio, soprattutto nelle neuroscienze della plasticità sinaptica, di cui Eric Kandel è uno dei pionieri e premio nobel. La teoria della modifica Presinaptica può essere sostenuta grazie alla presenza di sostanze retroattive in grado di diffondere attraverso la membrana come l'ossido nitrico e i derivati dell'acido arachidonico. La teoria della modifica postsinaptica trova il suo sostegno in tutti quei processi di trasduzione del segnale dovuti al calcio precedentemente descritti. L'integrazione e la coesistenza di tutti questi processi, riesce a dare una valida spiegazione dei fenomeni alla base della LTP.
[modifica] Caratteristiche della Long Term Potentiation: cooperatività, associatività e specificità
- Cooperatività
E' il fenomeno che si può avere quando si stimolano contemporaneamente più gruppi di fibre, poiché in questo caso si vanno a sommare tutti i contributi depolarizzanti di ogni assone. Dunque: più fibre si stimola, più si ha la possibilità di indurre LTP.
- Associatività
Si ha quando gli input sinaptici provenienti da 2 o più assoni condividono lo stesso bersaglio post sinaptico. La stimolazione tetanica di uno di questi assoni, proprio per la sua natura intensa, produce un effetto non solo locale, ma in grado di propagarsi lungo la membrana post sinaptica, influenzando le terminazioni con gli altri assoni. Si ha Associatività quando, l'influenza tetanica di un assone è in grado di indurre LTP sulla propria terminazione e su altre terminazioni adiacenti: in questo caso occorre che le terminazioni adiacenti, siano stimolate dai propri assoni in fase con l'assone trasportante il tetano.
- Specificità
Se invece non sia ha combinazione di fase, solo l'assone trasportante il tetano verrà indotto verso la LTP. Questo fenomeno viene descritto come Specificità. La finestra temporale di fase entro la quale non si può più indurre una LTP nelle terminazioni adiacenti è di 800 ms.
NB: Benché sarebbe errato attribuire queste caratteristiche alle sole proprietà del recettore NMDA (si pensi ad alcuni fenomeni di associatività tra cellule separata e distanti, forse spiegabili attraverso la secrezione di sostanze altamente diffusibili), risulta molto semplice capire come questi fenomeni siano correlati agli eventi scatenati dall'entrata del calcio (tramite canali NMDA) nel mezzo intracellulare, la cui diffusione influenza la biochimica e i processi trasduzionali cellulari anche a distanze considerevoli. E' tuttavia interessante vedere come alcuni fenomeni di LTP, confinati esclusivamente nelle fibre muscoidi in sinapsi con strutture cerebellari, siano poco correlati alle cinetiche NMDA.
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