Citocromi
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I citocromi sono proteine vettori di elettroni che permettono l'utilizzazione dell'ossigeno a livello cellulare. Trasportano gli elettroni da un livello di alta energia ad un livello più basso. Questa liberazione energetica permette all'ATP-sintetasi di produrre molecole di ATP a partire da ADP e gruppo P. Sono suddivisi in quattro categorie principali a,b,c,d in relazione alla loro capacità di trasmettere alcune radiazioni dello spettro visibile che li fanno apparire colorati. Per ogni categoria si conoscono anche alcune sottocategorie come ad esempio a3, b5 e c1; ogni differente specie possiede un diverso potenziale redox. Ad eccezione del citocromo c mitocondriale, tutti gli altri sono proteine integrali di membrana.
Altra classe di citocromi fondamentali è il citocromo P-450, enzimi microsomiali epatici che hanno funzioni detossificanti verso i tossici in circolo sistemico e sono implicati nel metabolismo dei farmaci e di sostanze endogene come gli ormoni o prodotti nocivi del metabolismo.
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[modifica] Struttura
La struttura molecolare è molto simile a quella dell'eme: quattro gruppi pirrolici legati da legami =CH-, ovvero il sistema porfirinico, chelano uno ione Fe2+ utilizzando gli atomi di azoto.
[modifica] Meccanismo di trasporto elettronico
L'ossigeno è un potente ossidante e sarebbe pericoloso se prendesse parte alle reazioni che avvengono a livello cellulare senza essere "mediato" da una serie di proteine, dal potenziale redox decrescente, che si scambiano gli elettroni destinati all'ossigeno nei mitocondri.
La catena del trasporto elettronico inizia con la produzione di FADH2 a partire da NADH e ADP: questo genera un flusso di elettroni che riduce il chinone ad idrochinone, con l'ausilio del coenzima Q (detto anche ubichinone). L'idrochinone passa quindi gli elettroni al Cyt b che li cede a Cyt c1, producendo ATP, che a sua volta li cede al sistema Cyt c conformemente alla dimunizione tendenziale di energia libera della catena. Infine gli elettroni passano a Cyt a,a3 che cede elettroni all'ossigeno producendo acqua e altro ATP.
Riassumendo, in totale si ha: produzione di 1 molecola di NAD+, produzione di 3 molecole di ATP e produzione di una molecola d'acqua.
[modifica] La famiglia del citocromo P-450
Il citocromo P-450 è una superfamiglia di isoenzimi epatici che, trasferendo elettroni, catalizzano l'ossidazione di molti composti di origine endogena oltre ai farmaci eventualmente assunti (metabolismo di fase I). Gli elettroni vengono forniti dalla NADPH-citocromo P-450 reduttasi che trasferisce elettroni dal nicotinamide adenin dinucleotide fosfato ridotto (NADPH) al citocromo P-450.
Questo enzima raggruppa 14 famiglie e 17 sottofamiglie. La sigla di ogni singolo citocromo è formulata a partire dal termine comune CYP seguito da un numero arabo che indica la famiglia, una lettera che indica la sottofamiglia e da un altro numero arabo che indica il gene specifico.
Gli enzimi delle sottofamiglie 1A, 2B, 2C, 2D e 3A sono fondamentali per il metabolismo dei mammiferi; il CYP1A2, il CYP2C9, il CYP2C19, il CYP2D6 e il CYP3A4 sono importanti per il metabolismo umano.
La loro specificità genetica spiega la differente reazione clinica di pazienti diversi che assumono uno stesso farmaco: il soggetto può abbisognare di una dose sensibilmente diversa o addirittura necessitare di un cambiamento di terapia.
Ogni singolo legame enzima-substrato può essere sensibile all'effetto di inibitori o induttori che, rispettivamente, ne diminuiranno o aumenteranno il metabolismo; così si spiegano buona parte degli effetti collaterali dovuti all'assunzione contemporanea di più farmaci. Ad es. i composti aromatici derivati dalla combustione della carne alla brace e dal fumo di sigaretta sono induttori del complesso CYP1A2-paracetamolo o CYP1A2-estradiolo, il CYP2C9-fenitoina e CYP2C9-THC subisce effetto induttore dalla rifampicina, il CYP2C19-omeprazolo e CYP2C19-diazepam subiscono lo stesso effetto con la rifampicina, chinidina e fluoxetina sono inibitori di CYP2D6-nortriptilina, CYP3A4-lovastatina subisce effetto inibitore dal ketoconazolo e induttore dal fenobarbital.
