C1-inibitore
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Il C1 inibitore (C1inh) è una proteina inibitrice della serin-proteasi (serpina), la cui funzione principale è l'inibizione del sistema del complemento. Questa proteina circola nel sangue a livelli di circa 0,25-0,45 g/l.
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[modifica] Proteomics
C1inh è il componente più consistente della classe di proteine della serpina (G1) e, probabilmente, la proteina più glicosilata. Sorprendentemente, questa proteina presenta residui O-glicosilati, fatto non comune nelle proteine non legate alla membrana (altri esempi sono costituiti dalle immunoglobuline IgA1 e IgD). Specialmente una determinata sezione della proteina, la 'coda', è altamente glicosilata.
[modifica] Genetica
Il gene del C1 inibitore umano è localizzato sul cromosoma 11 (11q11-q13.1).
[modifica] Ruolo nella malattia
La carenza di questa proteina è associata a angioedema ereditario (o "edema angioneurotico"), che in linguaggio comune significa gonfiore dei vasi sanguigni. Nella maggior parte dei casi, la malattia si presenta con marcato gonfiore del volto, della bocca e/o delle vie aeree, che compare spontaneamente o in seguito a minimi stimoli (quali lievi traumi), ma tale gonfiore può manifestarsi in qualsiasi parte del corpo. Nell'85% dei casi, i livelli di C1inh sono bassi, mentre nel 15% la proteina circola in quantità normali, ma la sua funzione è deficitaria. Oltre agli episodi di gonfiore del volto e/o di dolore addominale, ciò predispone a malattie autoimmunitarie, in particolare lupus eritematoso, a causa dell'effetto di consumo dei fattori 3 e 4 del complemento.
[modifica] Uso terapeutico
[modifica] nell'angioedema ereditario
Ai pazienti con frequenti attacchi di angioedema, si può somministrare preventivamente C1 inibitore, che può anche accorciare la durata o diminuire la gravità degli attacchi.
[modifica] In altre condizioni
L'attivazione della cascata del complemento può provocare danni alle cellule, per cui l'inibizione della cascata del complemento può agire, in certe condizioni, da medicamento[1]. Ad esempio, in caso di attacco cardiaco, la mancanza di ossigeno nelle cellule cardiache ne provoca la necrosi: morendo, le cellule cardiache riversano il loro contenuto nello spazio extracellulare, il che dà inizio alla cascata complementare. L'attivazione della cascata complementare richiama fagociti, da cui fuoriescono perossidi e altri reagenti, che potrebbero aumentare il danno a carico delle cellule cardiache sopravvissute. L'inibizione della cascata del complemento può ridurre questo danno.
[modifica] Produzione
Il C1 inibitore è contenuto nel sangue umano, per cui può essere isolato dal sangue di donatori. Tuttavia, le concentrazioni presenti nel sangue umano sono relativamente basse e il C1 inibitore proveniente da altre specie può causare reazioni immunitarie. È anche impossibile produrre C1 inibitore con tecnologia ricombinante, poiché Escherichia coli (il microrganismo più frequentemente impiegato a tale scopo) non ha la capacità delle cellule eucariotiche di glicosilare le proteine;poiché C1-inh viene glicosilato in maniera particolarmente intensa, questa forma ricombinante sarebbe inefficace. Tuttavia, è possibile produrre proteine glicosilate altamente funzionanti, usando un sistema transgenico mammifero. Pharming Group NV lo ha realizzato per il C1 inibitore ricombinante umano, che si trova attualmente negli studi clinici di fase III per gli attacchi acuti di angioedema ereditario. [1]. Al C1 inibitore ricombinante di Pharming è stata anche conferita la qualifica di farmaco orfano nei ritardi funzionali dopo trapianto d'organo e nella sindrome da aumentata permeabilità capillare [2].
[modifica] Note
- ^ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE. C1-esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the treatment of diseases other than hereditary angioedema. Pharmacol Rev 2000;52:91-112. PMID 10699156
