Mineralokortikoid
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából.
A mineralokortikoid hormonok olyan szteroid hormonok, melyek a gerincesek (Vertebrata) só- és vízháztartását szabályozzák. Hatásai: nátriumion megőrzése és felvétele, következményes vízvisszatartással; káliumion és hidrogénion kiválasztása. Huszonegy szénatom számú molekulák, ún. C21-szteroidok. Szintézisük a mellékvesekéreg zona glomerulosa rétegében történik.
Mineralokortikoid hormonok:
- Aldoszteron: A leghatékonyabb és a legnagyobb mennyiségben termelődő mineralokortikoid.
- 11-dezoxikortikoszteron (DOC): Hormonhatása jelentéktelen. A DOC nagy része a szintézist követően továbbalakul aldoszteronná.
- A glukokortikoidok (kortizol, kortikoszteron) is rendelkezhetnek mineralokortikoid hatással.
- Szintetikus készítmények: Hatékony szer a fludrokortizon és a dezoxikortikoszteron-acetát, míg a prednizon, a prednizolon és a metilprednizolon mineralokortikoid jellegű hatása gyenge.
Tartalomjegyzék |
[szerkesztés] A mineralokortikoidok humán élettani vonatkozásai
[szerkesztés] Az aldoszteron szintézise
Az aldoszeront a mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjei termelik. Naponta 50–250 μg aldoszteron képződik. A hormon korncentrációja a vérplazmában 20–150 μg/dm³.
Az aldoszteron szintézise a koleszterin átalakulásával kezdődik, tehát szükség van e molekula nagy mennyiségére a sejtben. A koleszterin fő forrása az LDL (low-density lipoprotein), de keletkezhet magában a zona glomerulosa sejtben is (de novo szintézis). Az LDL a sejt plazmamembránjának LDL-receptorához kötődik, s ennek következtében endocitózis történik. A létrejött endocitotikus vezikulummal lizoszómák fúzionálnak, majd az utóbbiból származó észteráz enzimek felszabadítják a koleszterint a lipoproteinből. A koleszterint a sejt koleszterin-észterek formájában raktározza, melyek lipidcseppeket alkotnak a citoplazmában.
- A koleszterin bejut a mitokondrium mátrixába. A folyamathoz nélkülözhetetlen a StAR protein (szteroidgenezist akutan reguláló fehérje).
- A koleszterin pregnenolonná alakul. A folyamatot az oldallánchasító enzim (koleszterin-dezmoláz, 20,22-dezmoláz) katalizálja, mely a mitokondriumok mátrixában található.
- A pregnenolon a mitokondriumokból a sima felszínű endoplazmás retikulumokba (sER) jut.
- A pregnenolon progeszteronná alakul. A katalizáló két enzim neve 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz és Δ5,4-izomeráz.
- A progeszteron 11-dezoxikortikoszteronná (DOC) alakul a 21-hidroxiláz közreműködésével.
- A dezoxikortikoszteron a sER-okból a mitokondriumokba kerül.
- A dezoxikortikoszteron kortikoszteronná alakul. A reakciót a 11β-hidroxiláz katalizálja, mely a mitokondrium mátrixában található.
- A kortikoszteronból végül aldoszteron szintetizálódik, az aldoszteron-szintetáz (multifunkcionális 11β-hidroxiláz) segítségével.
A sejtekben a hormon nem raktározódik, a szintézist követően kidiffundál a mellékvesekéreg szinuszoid kapillárisainak vérébe. Az aldoszteront a vérplazmában albumin köti és szállítja a célsejtekhet. (Ha a hormon nem kötődne szállítófehérjéhez, kis méretéből adódóan hamar kiválasztódna a vesében, és a vizelettel eltávozna a szervezetből – anélkül, hogy hatását kifejtette volna.)
Az oldallánchasító enzim (2.), a 21-hidroxiláz (5.), a 11β-hidroxiláz (7.) és az aldoszteron-szintetáz (8.) a citokróm P-450 enzimcsaládba tartoznak.
[szerkesztés] Az aldoszteron-szintézis gátlószerei
Az alábbi gyógyszerek gátolják az aldoszteron szintézisét:
- aminoglutetimid: az oldallánchasító enzimet gátolja
- ketokonazol: nagy koncentrációban gátolja az oldallánchasító enzimet; (kisebb mennyiségben gombás fertőzések kezelésére használják)
- trilosztán: a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenázt gátolja
- spironolakton: nagy koncentrációban gátolja a 21-hidroxiláz és a 11β-hidroxiláz enzimet; (kisebb koncentrációban csupán a mineralokortikoid-receptor antagonistája)
- metirapon: a 11β-hidroxilázt gátolja
- mitotán: citotoxikus szer, mely elpusztítja a mellékvesekéreg hormontermelő sejtjeit
[szerkesztés] A mineralokortikoidok hatásai
A mineralokortikoidok olyan hámsejtek ionegyensúly-szabályozó működését serkentik, melyek nátriumiont abszorbeálnak, illetve káliumiont és hidrogéniont szekretálnak. A nátriumion visszaszívásának következtében jelentős mértékű vízvisszaszívás és kloridion-visszaszívás is történik.
A hormon célsejtjei:
- A vese gyűjtőcsatornák, valamint a disztális kanyarulatos csatornák sejtjei.
- A vastagbélhám sejtjei.
- A verejtékmirigyek sejtjei.
- A nyálmirigyek kivezetőcsöveinek sejtjei.
A hormon a hippokampusz neuronjaira is hat: növeli a sóétvágyat. Mineralokortikoid-receptorokat írtak le még érendotélium-sejtekben és érfal-simaizomsejtekben, szívizomsejtekben és a szív fibroblasztjaiban valamint zsírsejtekben is. A mineralokortikoidok ezen sejtekre gyakorolt élettani hatása még alig ismert.
[szerkesztés] A mineralokortikoid-receptor
A mineralokortikoidok a célsejtekben a génátírást szabályozzák. A mineralokortikoid-receptor (aldoszteron-receptor, I. típusú glukokortikoid-receptor) a nukleáris receptor szupercsalád (szteroidreceptor szupercsalád) tagja, és mint ilyen, intracelluláris elhelyezkedésű. A sejtmagban található DNS molekulákat kötni képes, működése szerint specifikus transzkripciós faktor.
A mineralokortikoid bediffundál a célsejtbe, és kötődik a citoplazmában található aldoszteron-receptorhoz. Ennek hatására a receptorról leválnak az őt mindezidáig inaktív állapotban tartó hősokk-fehérjék, majd a receptor a sejtmagba kerül. A magban két mineralokortikoid-receptor homodimerré kapcsolódik össze, és a dimer a megfelelő DNS-régiókhoz kötődve szabályozza bizonyos gének átíródását.
A mineralokortikoid-receptor azonos affinitással képes kötni az aldoszteront és a glukokortikoidokat, de az aldoszteron legtöbb célsejtjében megtalálható enzim (11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz) nagy sebességgel inaktiválja a glukokortikoidokat, így azok nem képesek hatásukat kifejteni. (A kortizolból kortizon, a kortikoszteronból 11-dehidrokortikoszteron keletkezik.) A jelenség neve prereceptor specificitás. A verejtékmirigyekben nincs jelen ez az enzim, ezért itt egyaránt hatnak a mineralo- és glukokortikoid hormonok (nincs prereceptor specificitás).
Fontos megjegyezni, hogy a mineralokortikoidok nem csak az aldoszteron-receptor közvetítésével fejtik ki élettani hatásukat a célsejtekben – az ún. korai hatások nem az itt részletezett módon fejlődnek ki.
[szerkesztés] A mineralokortikoid-receptor gátlószerei
A mineralokortikoid-receptor kapcsolódását a hormonnal kompetitív módon gátolják a következő – gyógyszerként használt – vegyületek:
- spironolakton,
- kanrenon,
- kálium-kanrenonát: mindhárom gyógyszer aktív formája/metabolitja a kanrenon, mely más szteroidreceptorokra is hatással van;
- eplerenon: szelektíven csak az aldoszteron-receptort gátolja;
- drospirenon: elsősorban progeszteron-antagonisa.
Ezek a szerek meggátolják a mineralokortikoidokat abban, hogy kifejtsék biológiai hatásukat. Diuretikumként alkalmazzák őket.
[szerkesztés] A mineralokortikoid-hatás következményei
A mineralokortikoidok hatása két fázisban fejlődik ki. A korai hatás során ioncsatornák és ionpumpák aktiválódnak. (Ennek mikéntje még nem igazán ismert.) A késői hatás több óra alatt fejlődik ki, és membrántranszport-fehérjék valamint mitokondriális enzimek szintéziséhez vezet.
- A hámsejtekben fokozódik a nátriumion-reabszorpció, vagyis az ion visszaszívása a csatorna (vese gyűjtőcsatorna, vastagbél, mirigy kivezetőcsövek) lumenéből a vérplazmába. Ennek okai:
- A hámsejtek apikális membránjában található Na+-csatornák konduktanciája (vezetőképessége) megnő. Ez az ionáram növekedésével jár: időegység alatt több Na+ áramlik a lumenből a sejtbe.
- A hámsejtek bazolaterális membránjában találató Na+-K+-pumpák száma megnő. Ez egyrészt a sejtbe került nagymennyiségű nátriumion megfelelő továbbítását szolgálja a vérplazma felé, növelve annak Na+-koncentrációját; másrészt biztosítja az elektrokémiai grádiens fenntartását, mely a lumenből a sejtbe történő Na+-áramot okozza.
- A citromsavciklus enzimeinek mennyisége megnő. Ennek hatására nagyobb mennyiségű ATP keletkezik, ami a megnövekedett számú Na+-K+-pumpa működését biztosítja.
- A vese disztális kanyarulatos csatornáiban új Na+–Cl–-kotranszporterek is szintetizálódnak, melyek az apikális membránban helyezkednek el. Ezek nátrium- és kloridionokat szívnak vissza.
- A vese gyűjtőcsatornáiban és a vastagbélben fokozódik a káliumion-szekréció, vagyis az ion áramlása a vérplazma felől a lumen felé. Ennek okai:
- Az apikális membrán K+-csatornáinak konduktanciája megnő.
- A bazolaterális membrán Na+-K+-pumpáinak száma megnő.
- A vese gyűjtöcsatornák α típusú közbeékelt sejtjeinek hidrogénion-szekréciója fokozódik.
- Az apikális membrán H+-pumpáinak száma megnő. A sejt hidrogéniont pumpál a gyűjtőcsatorna-folyadékba, minek következtében az savanyodik, pH-ja csökken. Ezzel együtt a vérplazma pH-ja megnő a sejtben képződött új bikarbonát hatására.
- Az apikális membrán H+-pumpáinak száma megnő. A sejt hidrogéniont pumpál a gyűjtőcsatorna-folyadékba, minek következtében az savanyodik, pH-ja csökken. Ezzel együtt a vérplazma pH-ja megnő a sejtben képződött új bikarbonát hatására.
- A vastagbél hámsejtjeinek hidrogénion-szekréciója is fokozódik.
- Az apikális membrán Na+/H+-cserélő karrierjének működése fokozódik. A sejt (és rajta keresztül a vérplazma) hidrogéniont szekretál és nátriumiont abszorbeál.
- Az apikális membrán Na+/H+-cserélő karrierjének működése fokozódik. A sejt (és rajta keresztül a vérplazma) hidrogéniont szekretál és nátriumiont abszorbeál.
- A sóétvágy központi idegrendszeri hatásra fokozódik.
| Hatás | Normális mennyiség a vérplazmában |
|
|---|---|---|
| nátriumion | ↑ | 136 – 146 mmol/l |
| káliumion | ↓ | 3,5 – 5,1 mmol/l |
| hidrogénion | ↓ (pH ↑) | pH: 7,35 – 7,45 |
| kloridion* | ↑ | 98 – 106 mmol/l |
| a szervezet teljes víztartalma* |
↑ | testtömeg 60%-a |
| *: főként passzív változások, a nátriumionszint-változást követve | ||
[szerkesztés] Az aldoszteron-szintézis szabályozása
| Aldoszteron-szintézis | Az aldoszteron hatása | |
|---|---|---|
| Hyponatraemia [Na+] ↓ |
fokozódik | [Na+] ↑ |
| Hypernatraemia [Na+] ↑ |
csökken | |
| Hyperkalaemia [K+] ↑ |
fokozódik | [K+] ↓ |
| Aldoszteron-szintézis | |
|---|---|
| Angiotenzin II | fokozódik |
| ANP | csökken |
| ACTH | fokozódik |
- Hiponatrémia fokozza az aldoszteron-szintézist.
- Ha a nátrium-klorid mennyisége csökken a vérben, a vesében képződött tubuláris folyadék NaCl-koncentrációja is alacsonyabb lesz. Ezt érzékelik a disztális kanyarulatos csatorna kezdeti szakaszán elhelyezkedő macula densa sejtek (valószínűleg a kloridion-koncentráció csökkenését), és a mezangiális sejteken keresztül stimulálják az afferens arteriola granuláris sejtjeinek renin szekrécióját és szintézisét. (Ez a rendszer az ún. juxtaglomeruláris apparátus.)
A renin egy fehérjebontó enzim. A vérplazmába kerülve reakcióba lép az angiotenzinogén nevű globulinnal, melyből angiotenzin I hasad le. Az angiotenzin I az érendothelsejtek felszínén található angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására tovább bomlik, s így angiotenzin II ''(Ang II) oktapeptid keletkezik. Az angiotenzin II kötődik a zona glomerulosa sejtek felszínén található I. típusú angiotenzin receptorhoz (AT1). A kötődés hatására létrejövő jelátviteli folyamat eredményeként fokozódik az aldoszteron-szintézis.
(Ld. renin-angiotenzin rendszer) - Nátriumhiányban a zona glomerulosa sejtek érzékenyebbé válnak az angiotenzin II iránt: ugyanakkora Ang II-koncentárció jobban fokozza az aldoszteron-szintézist.
- Hosszan tartó nátriumhiányban a zona glomerulosa hipertrofizál: a sejtekben megnő a sejtalkotók, enzimek száma, és így az aldoszteronszintézis is fokozódik.
- Ha a nátrium-klorid mennyisége csökken a vérben, a vesében képződött tubuláris folyadék NaCl-koncentrációja is alacsonyabb lesz. Ezt érzékelik a disztális kanyarulatos csatorna kezdeti szakaszán elhelyezkedő macula densa sejtek (valószínűleg a kloridion-koncentráció csökkenését), és a mezangiális sejteken keresztül stimulálják az afferens arteriola granuláris sejtjeinek renin szekrécióját és szintézisét. (Ez a rendszer az ún. juxtaglomeruláris apparátus.)
- Hipernatrémia csökkenti az aldoszteron-szintézist.
- Csökken az angiotenzin II szintje, és nem stimulálja az aldoszteron-szintézist. (Ld. 1.)
- Ha nő a vérplazma nátriumion mennyisége, ez az extracelluláris folyadék térfogatnövekedéséhez vezet. (Ozmotikus szabályozás; a szervezet vízzel hígítja a túl tömény oldatot.) Ez a szív pitvarainak disztenzióját eredményezi, ami a pitvari szívizomsejtek ANP (atrialis natriuretikus peptid) szekrécióját váltja ki. Az ANP csökkenti az aldoszteron-szintézist; egyrészt a zona glomerulosa sejteken közvetlenül hatva, másrészt közvetetten, a juxtaglomeruláris apparátuson hatva, a reninszekréciót csökkentve.
- Hiperkalémia közvetlenül fokozza az aldoszteron-szintézist.
- ACTH fokozza az aldoszteronszintézist.
- Az adrenokortikotrop hormont (ACTH) az adenohipofízis termeli. Az ACTH a mellékvesekéreg mindhárom rétegében serkenti a hormontermelést, míg azonban a zona fasciculata és reticularis funkciójához nélkülözhetetlen a jelenléte (ACTH hiányában e rétegek elsorvadnak, és hormontermelésük elégtelenné válik), addig a zona glomerulosa sejtjei a hormon hiányában is megmaradnak, és nem alakul ki aldoszteronhiány. Az ACTH a zona glomerulosa-sejtek válaszreakcióját fokozza olyan helyzetekben, mint például nátriumhiány. (Ugyanakkor maga az ACTH is növeli az aldoszteron-szekréciót.)
- Az adrenokortikotrop hormont (ACTH) az adenohipofízis termeli. Az ACTH a mellékvesekéreg mindhárom rétegében serkenti a hormontermelést, míg azonban a zona fasciculata és reticularis funkciójához nélkülözhetetlen a jelenléte (ACTH hiányában e rétegek elsorvadnak, és hormontermelésük elégtelenné válik), addig a zona glomerulosa sejtjei a hormon hiányában is megmaradnak, és nem alakul ki aldoszteronhiány. Az ACTH a zona glomerulosa-sejtek válaszreakcióját fokozza olyan helyzetekben, mint például nátriumhiány. (Ugyanakkor maga az ACTH is növeli az aldoszteron-szekréciót.)
- Vénás pangás vagy vérvesztés fokozza az aldoszteronszintézist.
- A fenti esetekben aktiválódik a szimpatikus idegrendszer, ami a renin–angiotenzin rendszert aktiválja. Az angiotenzin II szintje megnő, és serkenti a hormonszintézist.
- A fenti esetekben aktiválódik a szimpatikus idegrendszer, ami a renin–angiotenzin rendszert aktiválja. Az angiotenzin II szintje megnő, és serkenti a hormonszintézist.
- Fekvő helyzetből történő felállás fokozza az aldoszteronszintézist.
- Ebben az esetben is a renin–angiotenzin rendszer aktiválódása a szabályozó tényező.
[szerkesztés] Az aldoszteron inaktiválása
A májban az aldoszteron tetrahidroaldoszteronná redukálódik, mely nem rendelkezik hormonhatással. A molekula szulfáttal vagy glukuronsavval konjugálódik, s így vízoldékonnyá válik, a vesében kiválasztásra kerül, végül a vizelettel ürül.
[szerkesztés] Mineralokortikoidokkal kapcsolatos megbetegedések
[szerkesztés] Primer hiperaldoszteronizmusok – Conn-szindróma
Az aldoszteron-túltermeléssel (hiperaldoszteronizmussal) járó betegségek a nagy mennyiségű nátriumion visszatartása miatt magas vérnyomást okoznak; ezt gyakran fejfájás kíséri. Hogyha a káliumion koncentrációja kórosan lecsökken, izomgyengeséggel, a szívműködés zavarával, a vese vizeletkoncentráló képességének romlásával, poliuriával és polidipsziával (a beteg sokat vizel és iszik), metabolikus alkalózissal (magas vér pH) és idegrendszeri tünetekkel (érzékszervek működési zavara, görcsös rohamok, fáradékonyság) járhat.
- Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-adenóma: A jóindulatú daganat általában kis méretű (< 1 cm), szoliter (egy van belőle). Sejtjeinek hormontermelése általában az ACTH stimuláló hatása alatt áll, míg az angiotenzin II hatástalan rájuk.
- Idiopátiás hiperaldoszteronizmus (IHA): Mindkét oldali mellékvesekéreg hiperpláziája (sejtszám-növekedése) okozza. A sejtek fokozottan érzékenyek angiotenzin II-re. A kórkép kevésbé súlyos, mint adenóma esetében.
Az alábbi primer hiperaldoszteronizmusok a fentieknél lényegesen ritkábban fordulnak elő:
- Primer adrenokortikális hiperplázia: Csak az egyik mellékvese kérgét érintő hiperplázia. A kórkép hasonló az adenóma által okozotthoz.
- I. típusú familiáris hiperaldoszteronizmus (glükokortikoidokkal szupprimálható hiperaldoszteronizmus – GSH): Autoszomális domináns öröklődésű betegség, mely mindkét mellékvesekéreg hiperpláziájával jár; a szerv zona fasciculata rétege is aldoszteront termel, ACTH hatására. Fiatal korban manifesztálódó, súlyos kórkép.
- II. típusú familiáris hiperaldoszteronizmus: Szintén autoszomális domináns öröklődésű betegség, mely aldoszterontermelő adenómával vagy IHA-val társul.
- Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-karcinóma: Súlyos tünetekkel járó rosszindulatú daganat.
- Aldoszterontermelő ektópiás adenóma: A vesében észlelt aldoszterontermelő jóindulatú daganat.
- Aldoszterontermelő ektópiás karcinóma: Rosszindulatú daganat, melyet a petefészekből azonosítottak.
[szerkesztés] Szekunder hiperaldoszteronizmusok
Ezeknek oka az aldoszteronszintézis hormonális szabályozásának zavara. Okai:
- a renin–angiotenzin rendszer túlműködése
- az aldoszteron csökkent lebontása
[szerkesztés] Hipoaldoszteronizmusok
- primer izolált hipoaldoszteronizmus
- szekunder izolált hipoaldoszteronizmus: az alacsony renin szint okozza
- pszeudo-hipoaldoszteronizmusok: a mineralokortikoid-receptor hibái miatt a célsejtek érzéketlenek az aldoszteronra
[szerkesztés] Felhasznált irodalom
- Fonyó Attila: Az orvosi élettan tankönyve. 3. kiadás. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2006. ISBN 963 242 845 5
- Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna (szerk.): Farmakológia és farmakoterápia I. Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. ISBN 978 963 226 137 9
- Tulassay Zsolt (szerk.): A belgyógyászat alapjai. 2. kötet. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. ISBN 978 963 226 072 3 (összk.)
 |
Ez a biológiai tárgyú lap még csak csonk (azaz erősen hiányos). Segíts te is, hogy igazi szócikk lehessen belőle! |
| Kortikoszteroidok – glükokortikoid és mineralokortikoid hormonok | ||
|---|---|---|
|
||
