Kystinen fibroosi

Wikipedia

Tätä artikkelia tai sen osaa on pyydetty parannettavaksi, koska se ei täytä laatuvaatimuksia. Voit auttaa Wikipediaa parantamalla artikkelia. Lisää tietoa saattaa olla keskustelusivulla. Tarkennus: Tietosanakirjamaisemmaksi

Kystinen fibroosi (engl. cystic fibrosis, CF, mukoviskidoosi) on aineenvaihduntasairaus, joka todetaan useimmiten jo vauvaiässä tai varhaislapsuudessa. Kystinen fibroosi on monielinsairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen keuhkoihin, hengitysteihin, haimaan, maksaan, suolistoon ja miehen sukupuolielimiin.

CF on yleisin eurooppalaisten autosomaalinen resessiivinen sairaus, noin 5 % ovat kantajia ja sairaita on noin yksi 3000:sta. Suomessa se on hyvin harvinainen, 1:25000, vain noin 65 henkilöä (v. 2006) sairastaa sitä. Afroamerikkalaisista vain ~1,5% ovat kantajia ja sairastavia on ~1/15000, Amerikan aasialaisista sairastavat ~1/31000. Ashkenazi juutalaisista ~3,5% ovat kantajia. Hengitysongelmat ovat yleisin kuoleman syy. Vielä 1980-luvulla kuolivat CF-potilaat lapsina tai teini-ikäisinä, nykyään keskimääräinen elinikä on yli 33 vuotta. Kehitysmaissa potilaat elävät noin 2-vuotiaiksi.

Vuonna 1989 löydettiin CFTR (CF transmembrane conductance regulator) -geeni kromosomi 7q31:stä. Solukalvojen valkuaisen tehtävä on häiriintynyt. CFTR proteiinissa on 1480 aminohappotähdettä ja on 168kDa. Hydropaattisuus analyyseissa ennustettiin 12 transmembraanista heliksiä. Heliksit ovat kahdessa transmembraanisessa domeenissa, jotka ankkuroivat proteiinin solukalvoon. Lisäksi siinä on kaksi ATP:tä sitovaa NBF (nucleotid binding fold) – osaa ja säätelevä domeeni. Se on rakenteellisesti sukua MDR1 (multidrug) kuljettajille lääkeresistenteissä kasvaimissa. Aktiivisuus kasvaa suuresti, kun fosforyyliryhmät siirretään ATP:ltä säätelevälle domeenille cAMP-riippuvaisen proteiini kinaasi avulla. Ulospäin suuntautuva kloridikanava avautuu ja aiheuttaa negatiivisen efektin solunsisäiseen natriumin imeytymiseen sulkemalla epiteelin natriumkanavat. Nettoefekti on vähentää solunsisäisen natriumkloridin määrää, joka parantaa solun erittämän liman laatua.

Ensimmäinen identifioitu mutaatio CFTR:ssä oli kolmen emäsparin deleetio 508:ssa kodonissa (70% kaikista mutaatioista), joka johtaa fenylalaniinitähteen puuttumiseen, jolloin proteiini ei laskostu, eikä insertoidu, oikein. Mutaatiot voivat vaikuttaa proteiinin toimintaan: 1) aiheuttaen synteesin osaksi tai kokonaan vähentymisen, 2) estäen sen pääsyn epiteelikalvolle, tai 3) saaden sen toimimaan väärin (esim. ei aktivoidu fosforylaatiolla), kun se saapuu lopulliseen paikkaansa. CFTR on ainut tunnettu geeni, joka liittyy kystiseen fibroosiin ja CBAVD:hen.

Yli 1000 mutaatiota on identifioitu, joista useimmat ovat harvinaisia ja löydetty vain yhdestä perheestä. Yleisin mutaatio Euroopassa on delta F508, noin 80–90% kaikista tapauksista. Suomessa tämä mutaatio löytyy noin puolelta potilaista. Joidenkin muiden geenienkin muutokset voisivat selittää miksi joillakin potilailla on vakavampi sairaus kuin muilla. Taudin ennustettavuus on vaikeaa, koska CF-potilaat oireilevat hyvinkin eri tavalla, vaikka geenimutaatiot olisivat samanlaiset kahdella eri ihmisellä. Proteiini aktiivisuus tasot: <3%: vakava "klassinen" CF, haiman riittämätön toiminta. 3–8%: lievempi "epätavallinen" CF:n muoto, hengitysongelmia, mutta suhteellisen normaali haiman toiminta. 8–12%: lievin, CBAVD.

Syitä miksi se on niin yleinen voivat olla mm. useammat CF lokukset, korkea mutaatiofrekvenssi, meioottinen ajautuminen tai heterotsygootin etu. Todennäköisin näistä on heterotsygootin etu, jossa on ehkä korkeampi resistenssi vatsa- ja suolistotulehduksiin, kuten koleralle ja punataudille. Todennäköisesti suurin hyöty oli monia satoja vuosia sitten, kun nämä taudit olivat endeemisiä Länsi-Euroopassa, jos niin oli, niin pitäisi näkyä asteittainen vähentyminen tapauksissa. Todisteita heterotsygootin edusta ei ole.

Sisällysluettelo 1 Oireet 2 Testit 3 Hoito 4 Lähteet

[muokkaa] Oireet

CFTR-liittyviin häiriöihin kuuluvat kystinen fibroosi (CF) ja CBAVD (congenital bilateral absence of the vas deferens). CF vaikuttaa hengitysteiden, eksokriinisen haiman, suoliston, miesten sukupuolielimien, maksan ja eksokriinisten hikirauhasten epiteeliin, mikä tekee siitä kompleksin multisysteemisen sairauden. Oireet johtuvat epänormaalin paksusta ja sitkeästä limasta eri elimissä, joista vakavin on hengitysongelmat. Keuhkosairaudet ovat suurin syy sairastumisiin ja kuolemiin. Lima voi tukkia ilmatiet, joka saa aikaan bakteeri-infektioita (yleisimmin Staphylococcus aureus ja Pseudomonas aeruginosa) keuhkoissa ja aiheuttaa kroonisen yskän, hengityksen vinkumisen ja tulehduksia. Ajan myötä liman kerääntyminen ja infektiot voivat johtaa pysyvään keuhkovaurioon, mm. arpikudoksen, fibroosien ja kystien muodostumiseen. 92% potilailla on haiman vajaatoiminta imeytymishäiriöillä. Lima voi tukkia haiman tiehyet estäen ruuansulatusentsyymien pääsyn ohutsuoleen.

CF- potilaat oireilevat yksilöllisesti. Kliinisiä oireita voivat olla huono pituuskasvu, huono koagulaatio tai ihottumaa johtuen rasvaliukoisten vitamiinien ja sinkin puutostilasta. Se voi johtaa ripuliin, aliravitsevuuteen ja painon putoamiseen. Luiden haurastuminen, osteoporoosi voi olla imeytymishäiriöiden seurauksena. CF-potilailla, joilla on toimiva haima, on korkeampi eliniän mediaani, 56 vuotta.

Hien mukana erittyvän runsaan suolan menetys häiritsee mineraalitasapainoa. 15–20% CF-potilailla on syntyessään meconium ileus, suoliston tukos. Muita ongelmia voivat olla nenäpolyypit, peräaukon esiinluiskahdus, maksakirroosi ja diabetes mellitus. CF:ään liittyvä diabetes mellitus (CFRDM) voi tulla teini-iässä; 3,1% alle 18-vuotiaista lapsista tarvitsee insuliinia. Esiintyvyys kasvaa aikuisiässä; yli 17% yli 18-vuotiaista tarvitsevat insuliinia. Syy on yhdistelmä vähentyneestä insuliinin sekreetiosta ja perifeerisestä insuliinin resistenssistä. Esiintyvyys maksasairauksilla vaihtelee perustuen määritelmään, yleinen esiintyvyys on 6,1%. Maksasairaus on toiseksi suurin syy kuolemiin, 1,7%.

Yli 95% miespuolisista potilaista ovat hedelmättömiä azoospermian tuloksena, joka johtuu puuttuvista, surkastuneista tai fibroottisista Wolffian tiehyitten rakenteista. Pienellä osalla miehistä on lievin CF:n muoto: CBAVD (Congenital Bilateral Abscence of the Vas Deferens), heillä ei ole hengitys- tai ruuansulatusoireita. Vas deferensien puuttuminen ei aiheuta terveysriskiä. Kivesten kehitys ja toiminta sekä spermatogeneesi ovat yleensä normaalit. Bilateraalinen puuttuminen huomataan yleensä etsiessä syytä hedelmättömyyteen tai vahingossa kirurgisen toimenpiteen aikana. CF naiset ovat hedelmällisiä, mutta joillakin on epänormaali kohdunkaulan liman koostumus, joka on syynä hedelmättömyyteen.

[muokkaa] Testit

Diagnoosi tehdään henkilölle, jolla on yksi tai useampi karakteristinen CF:ään liittyvä fenotyyppi sekä todisteita epänormaalista CFTR:stä, perustuen joko hikikloriditestiin tai NPD-testiin.

Hikikloriditestissä positiivinen tulos on, jos kloridipitoisuus on >60mEq/L kahdessa eri diagnoosissa. Testi on positiivinen yli 90% CF potilailla. Väärän positiivisen voi saada toisista sairauksista ja väärä negatiivinen voi tulla akuutissa CF:ään liittyvässä suolan puutostilassa.

NPD (transepithelial nasal potential difference): hengitysepiteeli säätelee ionikuljetusta ja muuttaa ilmateiden pintanestettä aktiivisella kuljetuksella. Toimivan CFTR:n poissaolon tuloksena apikaalispinnalla on muutoksia kloridin ja natriumin kuljetuksessa tuottaen epänormaalin sähköisen potentiaalieron epiteelipintojen yli. Testi tehdään yli 6-vuotiaille. CBAVD testissä tutkitaan vas deferensien puuttuminen kliinisellä tai ultraäänitutkimuksella. Lisäksi CBAVD miehillä on alhainen pH (pH<7, normaali pH>8), kohonnut sitruunahappo pitoisuus (>2000mg/100mL, normaali 400–1500mg/100mL), kohonnut happo fosfataasi pitoisuus (760–1140mg/mL, normaali 140–200mg/mL), alhainen fruktoosipitoisuus (30–80mg/100mL, normaali 250–720mg/100mL), ja ainakin yksi sairautta aiheuttava mutaatio CFTR:ssä.

Vastasyntyneitten seulonta tehdään käyttäen immunoreaktiivista trypsinogeeni (IRT) kokeita. Trypsinogeeni syntetisoidaan haimassa ja CF:ssa sitä vapautuu verenkiertoon enemmän epänormaalin haimatiehyiden sekreetion takia, joten IRT-arvot ovat koholla. Testissä suositaan herkkyyttä ennen tarkkuutta, joten tuloksessa on alentunut positiivinen arvo ja huomattava frekvenssi vääriä positiivisia, kun IRT:tä käytetään yksinään. Epänormaalit tulokset käydään läpi molekylaarisella geneettisellä testauksella.

[muokkaa] Hoito

Hoito riippuu sairauden vaiheesta sekä mitkä elimet ovat vaikuttuneita. Haimaentsyymivalmisteilla voidaan korjata imeytymishäiriöt melko hyvin. Runsasenergiainen ruokavalio on tärkeä osa sairauden hoitoa. Ravinnon energiamäärän on oltava tavallista runsaampaa, erityisesti rasvoja on syötävä enemmän. Lisävitamiinit ovat välttämättömiä.

Hengityselimiin tulee ennen pitkää hyvälläkin hoidolla pysyviä bakteeritulehduksia. Ne hoidetaan hengitettävin antibioottihoidoin ja myöhemmin myös suonensisäisillä antibiooteilla. Tehokkailla keuhkotulehdusta parantavilla ja keuhkojen liman poistamista tehostavilla harjoitteilla apuvälineineen yritetään siirtää kroonisten bakteerikolonisaatioiden tuloa myöhemmäksi. Kaikista tulehduksista huolehditaan erityisellä huolellisuudella ja tavanomaista herkemmin myös antibioottikuurein. Hyvä käsihygienia on erityisen tärkeää.

CF-lapsille on tärkeää jo varhaisvaiheessa ennen varsinaisia hengitystieongelmia, säännöllinen liikuntaharjoittelu, hengitysvoimistelu ja fysioterapia tyhjennysmenetelmineen. CF-potilaiden elinikä on pidentynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä ja raskaudesta on tullut tärkeä seikka. Parannetuilla hengityshoidoilla, aggressiiviset infektioiden hoidot paremmilla antibiooteilla ja parannetulla ravinnolla, raskaudet ovat tänään hyvin siedettyjä naisilla, joilla on lievä tai keskivaikea sairaus. Näillä naisilla riskintekijät huononevalle terveydelle ja varhaiskuolemalle raskauden jälkeen ovat samat kuin ei-raskailla aikuisilla. CBAVD:n hedelmättömyyden hoidossa voidaan ottaa siittiöt mieheltä ja tehdä in vitro hedelmöitys tai tehdä keinotekoinen hedelmöitys luovutetuilla siittiöillä.

Tutkimuksia tehdään löytämään uusia ja parempia hoitokeinoja, kuten CFTR ”bypass” terapia lisäämään vaihtoehtoisia kloridikanavia, CFTR ”proteiini apu” hoito parantamaan viallisten CFTR proteiinien kuljetusta ja toimintaa, uusia tulehdusten vastustavia välittäjiä, uusia suonensisäisiä ja hengitettäviä antibiootteja ja antiproteaaseja. Keuhko tai sydän/keuhko siirrännäiset ovat vaihtoehto valikoiduille yksilöille vakavalla sairaudella. Geeniterapia on vain tutkimustasolla. Geeninsiirtotutkimuksia on tehty käyttäen adenovirusta ja CFTR cDNA liposomi komplekseja. Tuloksina on ollut kloridisekreetion palautuminen CF transgeenisillä hiirillä. On ollut monia kliinisiä kokeita vapaaehtoisilla CF potilailla, joissa CFTR ekspressio on palautunut, mutta vain hetkellisesti. Ongelmia on ollut huonoilla vektorisuorituskyvyillä ja tulehdusreaktioilla.

University of Pennsylvania Medical Center:n tekemässä tutkimuksessa Wilson kollegoineen tutkivat antibioottista peptidi-HBD-1:stä (human beta-defensis-1). Se inaktivoituu korkeassa suolapitoisuudessa, kuten CF-potilailla on keuhkoissa. Defensinit ovat ryhmä äsken löydettyjä biologisia kemikaaleja, jotka suojaavat monia epiteelisoluja infektioilta. HBD-1 on ainut tunnettu ihmisen beta-defensis, se löydettiin ihmisen verestä dialyysillä. Se löydettiin myös keuhkonesteestä ja se on herkkä suolalle. Jos tarpeeksi CFTR:ää pistettäisiin keuhkosoluihin, voisi suolapitoisuus nesteessä normalisoitua ja HBD-1 voisi tappaa bakteereja helpottaen sairautta suuresti.

[muokkaa] Lähteet

• Hengitysliitto - Kystinen fibroosi
• Hoikan kuntoutuskeskus - Harvinaiset hengityssairaudet
• http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/cf/cf_what.html
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition=cysticfibrosis
• http://www.yourlunghealth.org/lung_disease/cystic_fibrosis/treatment/index.cfm
• http://www.upenn.edu/gazette/0597/0597gaz2.html
• Samuel M. Moskowitz, Ronald L. Gibson, Darci L. Sternen, Edith Cheng, Garry R. Cutting: CFTR-Related Disorders, initial posting 26.3.2001, last revision 24.8.2005
• Robert F. Mueller, Ian D. Young : Emery’s Elements of Medical Genetics, eleventh edition, 2001
• David L. Nelson, Michael M. Cox: Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition, 2005
• (englanniksi) Kystinen fibroosi