Epothilone

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Epothilone sind 16-gliedrige Macrolactone, die 1987 erstmalig aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum von G. Höfle und H. Reichenbach an der ehemaligen Braunschweiger Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF, heute Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung) isoliert wurden.^[1] Aufmerksamkeit erregte der Naturstoff, als die zu Paclitaxel analoge Wirkung auf Tumorzellen festgestellt wurde und so das Interesse als Leitstruktur für die Krebsforschung geweckt wurde.

Inhaltsverzeichnis 1 Substanzen 2 Geschichte 3 Pharmakologische Wirkung 4 Aktueller Stand der Entwicklung zum Wirkstoff 5 Gewinnung 6 Totalsynthese 7 Biosynthese 8 Quellen 9 Weblinks

[Bearbeiten] Substanzen

Epothilone
Name	Epothilon A	Epothilon B	Epothilon C	Epothilon D	Epothilon E	Epothilon F
Strukturformel	Epothilon A (R = H) bzw. B (R = CH3)		Epothilon C (R = H) bzw. D (R = CH3)		Epothilon E (R = H) bzw. F (R = CH3)
CAS-Nummer	152044-53-6	152044-54-7		189453-10-9
PubChem	448799	448013	9891226	447865
Summenformel	C26H39NO6S	C27H41NO6S	C26H39NO5S	C27H41NO5S	C26H39NO7S	C27H41NO7S
Molare Masse	493,66 g·mol−1	507,68 g·mol−1	477,66 g·mol−1	491,68 g·mol−1	509,66 g·mol−1	523,26 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Kurzbeschreibung	weißes Pulver
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Wirkmechanismus	Stabilisierung der Mikrotubuli
Gefahrstoff- kennzeichnung[2]	Keine Einstufung verfügbar
R-Sätze	siehe oben
S-Sätze	siehe oben

[Bearbeiten] Geschichte

Das erste Epothilon wurde 1987 an der damaligen Gesellschaft für Biotechnologische Forschung in Braunschweig isoliert und die Struktur aufgeklärt. Die Patentierung erfolgte dann 1993. Beachtung gewannen die Strukturen erst als in einem in vitro-Screening beim amerikanischen National Cancer Institute (NCI) die außergewöhnlich hohe Wirkung auf Brust- und Dickdarm-Tumorzellen festgestellt wurde. Als dann noch der Paclitaxel-artige Wirkmechanismus bekannt wurde und die Tatsache, dass Epothilon Paclitaxel von dem Target verdrängt, also die stärkeren Wechselwirkungen besitzt, wurde Epothilon für die pharmazeutische Forschung interessant. Das Patent wurde aber bereits vorher aufgegeben. Auf der Basis dieser Leitstruktur wurden zum einen mit Hilfe kombinatorischer Methoden basierend auf den Totalsynthesen und zum anderen durch chemisches Derivatisieren der fermentierten Epothilone sowohl Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) als auch später dann hoffnungsvolle Wirkstoffkandidaten entwickelt, die sich heute in klinischen Phasen bzw. kurz vor der Markteinführung befinden.

Der Name Epothilon leitet sich von den Strukturelementen Epoxid, Thiazol und Keton ab.

[Bearbeiten] Pharmakologische Wirkung

Die Epothilone besitzen eine antifungische Wirkung gegen Oomyceten. Diese Wirkung geht aber einher mit einer erheblichen phytotoxischen Wirkung so dass die Verbindungen dort heute nicht mehr von Interesse ist.

Eine beachtenswerte pharmakologische Wirkung besitzen die Epothilone als Cytostatika. Die Wirkung beruht in der Stabilisierung der Mikrotubuli, einen Wirkmechanismus den bislang nur Paclitaxel gezeigt hat. Alle anderen bis dahin bekannten Mikrotubuli-aktiven Wirkstoffe (Colchicin, Podophyllotoxin, Vinblastin) destabilisieren die Mikrotubuli, die an der Zellteilung und an der Proteinsekretion beteiligt sind. Durch die Störung der Mikrotubuli wird die mitotische Zellteilung gestört und das Geschwür wächst nicht weiter.^[3]

Epothilon soll vor allem gegen Paclitaxel-resistente Tumore verwendet werden. Gegenüber Paclitaxel sind synthetische Epothilon-Derivate bis zu dreißigmal wirksamer bedingt durch ihrere wesentlich höhere Löslichkeit in Wasser. Dies hat auch den Vorteil, dass die Verabreichung als Wirkstoff als wässrige Lösung ohne Lösungsvermittlern zu weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu den Taxanen führt.

Gegenüber den Wirkstoffen, die auf dem Paclitaxel als Leitstruktur aufbauen, haben die Epothilone den Vorteil, dass bei ihnen nur eine geringe Neigung zur Ausbildung von Resistenzen besteht.

[Bearbeiten] Aktueller Stand der Entwicklung zum Wirkstoff

Eine Reihe pharmazeutischer Unternehmen haben Wirkstoffe auf der Basis von Epothilon entwickelt. Bristol-Myers Squibb wurde im Oktober 2007 die Zulassung des Epothilon-Derivates Ixabepilone (Handelsnamen: Ixempra^®) für die USA erteilt. In Deutschland ist der Wirkstoff veraussichtlich 2008 auf dem Markt verfügbar. 2005 wurde von der damaligen Schering AG (jetzt Bayer-Schering-Pharma) berichtet, dass sie den Wirkstoff Sagopilon (interner Name ZK-EPO), der der Struktur von Epothilon beruht, derzeitig in die Klinische Phase I gebracht haben. Von der Fa. Novartis AG befindet sich Patupilon (interner Name EPO906) derzeit (2008) in der Klinischen Phase II.

[Bearbeiten] Gewinnung

Neben drei Totalsynthesen ist die Gewinnung aus Fermentern mit Hilfe des Myxobakteriums von herausragender Bedeutung.

[Bearbeiten] Totalsynthese

Fast zeitgleich wurden von Samuel Danishefsky von der Colombia University und kurze Zeit später von Kyriacos Costa Nicolaou vom kalifornischen Scripps-Institut und von Dieter Schinzer von der Technischen Universität Braunschweig Totalsynthesen für Epothilone publiziert. Aufgrund der Aktualität von Epothilon wurden in späteren Arbeiten noch von Johann Mulzer und E. M. Carreira weitere Totalsynthesen veröffentlicht.

[Bearbeiten] Biosynthese

Epothilon B ist ein 16-gliedriges Polyketid mit einer Methylthiazol-Gruppe als Seitenkette, welche über eine Olefin an das Makrolacton gebunden ist. Das polykedische Makrolacton wird durch eine Typ I Polyketidsynthase (PKS) und der Thiazolring aus einem Cystein durch eine nichtribosomale Peptidsynthetase (NRPS) hergestellt. Während der Biosynthese benutzen sowohl PKS als auch NRPS Carrier Proteine welche nach dem Auslesen der genetischen Informationen aus der DNA, also post-translational, durch Phosphopanthetein-Gruppen modifiziert wurden um an die wachsende Kette zu binden. PKS benutzt den Coenzym A-Thioester um die Reaktion zu katalysieren und verändert das Substrat durch selektive Reduktion der β-Carbonyl-Gruppe zu einer Hydroxylgruppe (Ketoreduktase, KR), Das Alken (Dehydratase, DH), und das Alkan (Enoylreduktase, ER). PKS-I ist ebenfalls in der Lage den α-Kohlenstoff des Substrates zu methylieren. NRPS benutzt Aminosäuren die am Enzym aktiviert wurden zum Amino acyladenylieren. Die Synthese von Epothilon B beginnt mit einem 2-Methyl-4-carboxythiazol Baustein welches durch die translationale Kupplung zwischen PKS, dem EPOS A (epoA) Baustein und NRPS bwz. EPOS p(epoP) Bausteinen gebildet wird. Das EPOS A trägt eine modifizierte β-Ketoacylsynthase (Malonyl-ACP Decarboxylase, KSQ), eine Acetyltransferase (AT), eine Enoylreduktase (ER) und eine Acylcarrierprotein-Domaine. Das EPOS P enthält eine Domain für die Bildung des Heterocycluses, zur Adenylierung, eine Oxidase und die Domaine zur Thiolisierung. Diese Domains sind wichtig weil sie an der Bildung des 5-Ringes des Thiazol-Heterocycluses beteiligt ist. Das EPOS P aktiviert das Cystein und bindet das aktivierte Cystein an das Aminoacyl-S-PCP. Wenn das Cystein ein mal gebunden ist dann bringt das EPOS A eine Acetat-Einheit in den EPOS P-Komplex und dies löst die Bildung des Thiazol-Ringes durch eine intramolekulare Cyclodehydrierung aus. Ist der 2-Methylthiazol-Ring gebildet dann wird dieser von PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) und EPOS F (epoF) für eine aufeinanderfolgende Verlängerung übernommen und um die Doppelbindung bzw. das Epoxid auszubilden. Bemerkenswert ist hier das die Synthese der geminalen Dimethylgruppe nicht durch zwei sukzessive Dimethylierungen sondern ein Derivat der Propionat-Wachstumseinheit entsteht während aber die zweite Methyl-Gruppe durch eine Methyltransferase eingeführt wird.

[Bearbeiten] Quellen

1. ↑ G. Höfle, N. Bedorf, H. Steinmetz, D. Schomburg, K. Gerth, H. Reichenbach: In Angew. Chem.: 108,1996, 1671–1673. Epothilon A und B - neuartige, 16gliedrige Makrolide mit cytotoxischer Wirkung: Isolierung, Struktur im Kristall und Konformation in Lösung. doi:10.1002/ange.19961081342
2. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
3. ↑ McQueney, J.Zhu, O. Hensens, L. Kopal, J. Liesch, M. Goetz, E. Lazarides, C. M. Woods: Cancer Research Band 55, 2325–2333 Epothilones, a New Class of Microtubule-stabilizing Agents with Taxol-like Mechanismus of Action.

• Bristol-Myers Squibb gibt die Zulassung für den amerikanischen Markt bekannt
• Schering AG gibt die Phase I von ZK-EPO bekannt
• Mólnar et al.: The biosynthetic gene cluster for the microtubule-stabilizing agents epothilones A and B from Sorangium cellulosum So ce 90

[Bearbeiten] Weblinks

• Dieter Schinzer und Anja Limberg: Epothilone: Neue Wirkstoffe gegen Krebs Marburger Wissenschaftsjournal 1/2000
• Bettina Frank und Rolf Müller: Wie Mikroorganismen den Krebs bekämpfen helfen. Pharmazeutische Zeitung online