Endocannabinoidy

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Endocannabinoidy jsou látky, které si podle potřeby přirozeně produkuje organizmus zvířat i lidí.

Pouze objev stereoselektivního a farmakologicky jednoznačného cannabinoidního receptoru s vysokou specifickou interakcí (afinitou) v mozkové tkáni krys dal vědcům možnost pokusit se najít v mozku endogenní ligand, který se váže na centrální cannabinoidní receptor (CB1). Nebylo samozřejmě žádných pochyb o tom, že cannabinoidní receptor není v mozku kvůli psychotomimetickým látkám, které jsou přítomny v marihuaně a hašiši. Pokus o izolaci prvního endogenního ligandu na cannabinoidní receptory byl proveden z vepřových mozků. Byl úspěšný a vědci tuto látku nazvali anandamid. Tento název je odvozen od sanskritského slova pro vnitřní štěstí, ānanda. Název měl vyjadřovat nejen radost, kterou z této časově náročné izolace vědci měli, nýbrž i účinky, které u této látky předpokládali. Vědci předpokládali, že v mozku mohou být přítomny další ethanolamidy nenasycených mastných kyselin a identifikovali ve vepřovém mozku další dva endocannabinoidy, homo-gamma-linoleoylethanolamid a 7,10,13,16-docosatetraenoylethanolamid. Ve snaze nalézt endogenní ligand na periferální cannabinoidní receptor, který byl mezitím objeven, isolovali ze psího střeva další derivát kyseliny arachidonové, 2-arachidonoyl glycerol. Nakonec odborníci isolovali z vepřového mozku třetí, éterový typ endocannabinoidu, který nazvali noladin éter (2-arachidonyl glyceryl éter). Název je odvozen od heberejského slova nolad, což znamená zrodil se. Tato látka se váže na CB1 cannabinoidní receptor a vyvolává u myší uklidnění, hypotermii, střevní nepohyblivost a mírnou antinociceptivitu (snížení citlivosti k bolestivým podnětům). Na periferální cannabinoidní receptor (CB2) se váže slabě.

Při vývoji bioanalytických metod ke stanovení anandamidu v mozku a v periferálních tkáních byla isolována látka se stejnou molekulovou vahou jako anandamid. Měla však kratší retenční čas a byla identifikována jako O-arachidonoyl ethanolamin (kyselina arachidonová a ethanolamin spojené esterovou vazbou – ethanolamin je zde vázán právě opačně nežli u anandamidu). Tato látka byla nazvána virodhamin - tento název je odvozen od sanskritského slova virodha, což znamená protiklad. Nato vědci zkoumali hypotézu, založenou na předcházejících studiích vztahů mezi strukturou a aktivitou a dostupnosti biosyntetických prekurzorů, že N-arachidonoyl-dopamin (NADA) je „kapsaicinu podobná“ látka v nervových zakončeních savců, která se váže na vaniloidní receptor VR1. Zjistili, že NADA je přirozená látka, která se nalézá v nervových tkáních a nejvyšší její koncentraci má striatum, hipokampus a mozeček, nejnižší koncentraci pak ganglion hřbetního kořene. NADA se váže na cannabinoidní receptor s vysokou účinností.

Nová endocannabinoidům podobná sloučenina s vazodilatačními vlastnostmi byla v laboratoři Heberejské Univerzity izolována z hovězího mozku. Tato látka, N-arachidonoylserin (ARA-S), je chemicky příbuzná anandamidu. Na rozdíl od anandamidu se váže na CB1 a CB2 či na vaniloidní TRPV1 receptor velmi slabě. Nicméně vyvolává na endotelu závislou vazodilataci krysích izolovanéhých tepen mezenteria a břišní aorty a stimuluje fosforylaci p44/42 MAP kinázy a proteinové kinázy B/Akt v kultivovaných endoteliálních buňkách. ARA-S také potlačuje LPS-indukovanou tvorbu TNF- (tumor necrosis factor) na linii myších makrofágů a u běžných myší, jakož i u myší, které nemají CB1 a CB2 receptory. Řada těchto účinků se shoduje s účinky uváděnými pro abnormální cannabidiol, který je syntetickým agonistem předpokládaného nového typu cannabinoidního receptoru. Z toho důvodu ARA-S může představovat endogenního agonistu na tento receptor. ARA-S může představovat endogenního agonistu na tento receptor.

[editovat] Literatura

• Devane W.A., Dysarz F.A., Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C.: Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat-brain. Mol. Pharmacol. 34 (5), 605-613 (1988)

• Devane W. A., Hanuš L., Breuer A., Pertwee R. G., Stevenson L. A., Griffin G., Gibson D., Mandelbaum A., Etinger A., Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258, 1946-1949 (1992)

• *Hanuš L., Gopher A., Almog S., Mechoulam R.: Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor. J. Med. Chem. 36, 3032-3034 (1993)

• Mechoulam R., Ben-Shabat S., Hanuš L., Ligumsky M., Kaminski N.E., Schatz A.R., Gopher A., Almog S., Martin B.R., Compton D.R., Pertwee R.G., Griffin G., Bayewitch M., Barg J., Vogel Z. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to the peripheral cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol. 50(1), 83-90 (1995)

• Hanuš L., Abu-Lafi S., Fride E., Breuer A., Shalev D. E., Kustanovich, I., Vogel Z., Mechoulam R.: 2-Arachidonyl Glyceryl Ether, a Novel Endogenous Agonist of the Cannabinoid CB1 Receptor. PNAS 98 (7), 3662-3665 (2001)

• Porter A.C., Sauer J.M., Knierman M.D., Becker G.W., Berna M.J., Bao J.Q., Nomikos G.G., Carter P., Bymaster F.P., Leese A.B., Felder C.C. Characterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301(3), 1020-1024 (2002)

• Huang S. M., Bisogno T., Trevisani M., Al-Hayani A., De Petrocellis L., Fezza F., Tognetto M., Petros T. J., Krey J. F., Chu C. J., Miller J. D., Davies S. N., Geppetti P., Walker J. M., Di Marzo V.: An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. PNAS 99, 8400-8405 (2002)

• Offertaler L., Mo F. M., Batkai S., Liu J., Begg M., Razdan R. K., Martin B. R., Bukoski R. D., Kunos G.: Selective ligands and cellular effectors of a G protein-coupled endothelial cannabinoid receptor. Mol. Pharmacol. 63 (3), 699-705 (2003)

• Milman G., Maor Y., Abu-Lafi S., Horowitz M., Gallily R., Batkai S., Mo F. M., Offertaler L., Pacher P., Kunos G., Mechoulam R.: N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS 103 (7), 2428-2433 (2006)