Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
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Das Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gen (CFTR) (OMIM: *602421) liegt auf dem Chromosom 7 und codiert einen Chloridkanal in der Plasmamembran und Epithelzellen. Eine Mutation im CFTR- Gen führt zum fehlen oder eingeschränkter Funktion, welche die Ursache der Mukoviszidose (zystischen Fibrose) und CAVD (congenitale Aplasie des vas deferens) ist.
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[Bearbeiten] Aufbau
Das CFTR –Gen befindet sich auf dem 7 Chromosom in der q31.2 Region. Es ist insgesamt 250kb lang. Es ist auch unter dem Namen ABCC7 gekannt, da das Protein, welches es codiert, ein Mitglied der ATP- bindenden ABC-Transporter Familie ist.
Das CFTR- Protein besteht aus insgesamt 27 Exons mit langen Introns dazwischen. Das Protein ist ein integrales Protein das zu den cAMP- regulierten Ionenkanälen gehört. Es besitzt 2 Transmembrandomänen (TM). Jede der Domänen besteht aus 6 Untereinheiten die den eigentlichen Transportkanal bilden. Zusätzlich besitzt das Protein 2 Nucleotid- Bindedomänen (NBD 1 und 2) und eine cytoplastische regulatorische Domäne (R). Diese R-Domäne kann durch die Proteinkinase A phosphoryliert und somit aktiviert werden. CFTR enthält noch weitere Bindedomänen für Protein- Protein – Wechselwirkungen, dadurch reguliert es u.a. bicarbonaten Transport und andere Kanäle.
[Bearbeiten] Funktion
Das CFTR-Protein reguliert den Wasser- und Salztransport in der Plasmamembran und Epithelzellen.
Durch die CFTR- Mutation wird der Chloridionen-Transport aus der Zelle eingeschränkt oder kommt ganz zum erliegen. Folglich entsteht ein Konzentrationsunterschied, da viele Ionen in der Zelle aber nur wenige im Sekret sind. Aufgrund der in der Zelle vorliegenden osmotischen Kräfte, wird dem Sekret Wasser entzogen. Das Sekret wird zähflüssig. Wodurch dieses schlecht abgebaut werden kann und beispielsweise feine Kanäle in der Lunge oder den vas deferens verstopft.
[Bearbeiten] Mutationsklassen
Man unterscheidet 5 Mutationsklassen:
- 1.Klasse: keine Proteinsynthese, da Mutation richtiges Spleißen verhindert
- 2.Klasse: Protein kann nicht im ER (endoplasmatisches Retikulum) reifen
- 3.Klasse: Protein reift und erreicht Zielmembran, jedoch fehlende Funktion als Chloridkanal
- 4.Klasse: Protein in Zielmembran hat aber abnormale leitende Eigenschaften
- 5.Klasse: Bildung einiger funktionsfähiger Proteine.
Klassen 1-3 sind schwere Mutationen während 4 und 5 zu den leichten Mutationen zählen, weil hier die Funktion des Kanals nicht vollständig gehemmt ist.
Ob nun die Mutation zu CF oder CAVD führt hängt von der schwere der Mutation auf beiden Allelen ab.
[Bearbeiten] Bekannte Mutationen
[Bearbeiten] ΔF508
Bei dieser Mutation fehlt an der Stelle 508 die Aminosäure Phenylalanin, wegen einer Deletion von 3 Nukleotiden. Das Protein kann nicht gefaltet werden, da es nicht ins ER gelangt und gehört somit zur Klasse 2- Mutationen.
[Bearbeiten] R117H
Ist eine etwas mildere aber dennoch häufig auftretende Mutation, sie gehört zu den Klasse 4- Mutationen, welche oft bei CBAVD- Patienten gefunden wird. Es ist eine Missense-Mutation, bei der an der 117. Stelle die Aminosäure Arginin durch Histidin ausgetauscht wurde. Diese Mutation führt zu einer geringeren Chloridionen- Leitfähigkeit.
[Bearbeiten] Polymorphismen
Neben den Mutationen gibt es noch Polymorphismen, welche häufig bei CAVD und bei CF Patienten zu finden sind. Die Polymorphismen gehören zu den Klasse 5- Mutationen. Man hat herausgefunden, dass es Unterschiede gibt in der Thymidinanzahl am Ende der 3`Spleißstelle vor Exon 9. Man unterscheidet zwischen T5, T7 und T9. Je weniger Thymidin vorhanden ist, desto mehr sinkt die Spleißeffizienz für Exon 9. Dies hat zur Folge, dass die CFTR- Proteine nicht richtig gefaltet sind und somit abgebaut werden. Hier spricht man auch von partieller Penetranz, d.h. Durchschlagskraft. Die partielle Penetranz kann durch einen genetischen Faktor erklärt werden, dem (TG)m Polymorphismus. Denn die Effizienz des Spleißen an Exon 9 hängt u.a. von den TG-Wiederholungen ab. Je mehr TG-Wiederholungen im Intron 8 vorhanden sind, desto ineffizienter ist das Spleißen.
[Bearbeiten] Literatur
- Claustres M., “molecular pathology of the CFTR locus in male infertility”, Reproductive BioMedicine Online, Vol 10. No1.2005 14-41
- Cuppens H. and Cassiman J-J., “CFTR mutations and polymorphismus in male infertility”, international journal of andrology, 27:251-256 (2004) review
- Phillipson G., “cystic fibrosis and reproduction”, Reprod. Fertil. Dev.,1998
- Guggino W.B. and Stanton B.A., “new insights into cystic fibrosis: molecular switches that regulate CFTR”, nature, 2006, review
